(#6) A novel animal model for determining the role of circadian timing in breast cancer development

项目摘要/摘要： -- 这是一个很大的问题。 由于连续通宵工作或轮班导致乳腺癌风险增加，也没有人将其归因于此。 昼夜节律紊乱，慢性睡眠不足，夜间光照不足，褪黑素分泌抑制，睡眠和睡眠障碍。 人类健康研究发现，慢性疲劳会给人带来压力和疲劳。这是因为轮班和工作时间不能同时改变这些变量。 他们一直无法确定这些主要变量对增加癌症风险的相对贡献率。 在啮齿动物和癌症模型中进行的几项新研究据称表明，昼夜节律是一种干扰。 增加癌症的进展。不幸的是，所有用来扰乱心脏节律的方法也都会产生癌症。 慢性睡眠不足，褪黑激素受到抑制，身体应激和荷尔蒙增加，每一种都是他们无法应对的。 促进肿瘤生长和细胞增殖。因此，那些通过动物实验研究的人的最终结果是不能肯定的。 严格地说，这是由于昼夜节律紊乱造成的。到目前为止，还没有一项单独的动物和动物研究表明它们是孤立的。 在没有这些影响的情况下，昼夜节律紊乱对癌症的影响是令人困惑的。我们相信这是一种全新的动物免疫模型。 目前还不需要任何解决这个问题的方法。 我们不能消除这些混淆，也不能直接解决昼夜节律系统在肿瘤中的重要作用。 发展和进步的关键是采用一种新的动物模型，即西伯利亚人的昼夜节律-心律失常模型。 仓鼠是在过去20多年里在我们的实验室里成功研制的。 它是独一无二的，非常适合这个项目，因为在不损害睡眠质量或睡眠的情况下，昼夜节律可以被完全消除。 诱导压力。这种昼夜节律可以通过一种简单的光疗法来消除，我们称之为光疗法。 DPS(Disruptive Phone Shift，DPS)协议。使用此协议消除了需要自动消融或更改SCN的需要。 基因的表达，从而使我们的动物心律不齐，但在神经学上是这样的，在基因上是完好无损的。 可以直接评估昼夜节律紊乱对肿瘤的发生、发展和进展的贡献。 在不损害睡眠或引发压力的情况下，完全切断他们的昼夜节律、睡眠和睡眠。 我们已经选择了一种新的方法来研究昼夜节律紊乱在建立一个新的乳腺癌模型中所起的作用。 肿瘤是由主要致癌物质N-甲基-N-亚硝脲(NMU；;或MNU)诱发的。这种药物是一种广泛使用的药物。 一种成熟的人类乳腺癌模型，它在我们的仓鼠身上效果很好。NMU的模型是高度特异的。 对于乳腺组织和其他肿瘤，可以通过一次注射致癌物质的方法来诱发。我们建议： 1)明确确定昼夜节律失调(不影响睡眠)是否会增加肿瘤的发病率。 发展，(2)将确定褪黑激素是否会抑制伴随昼夜节律失常的症状。 增加肿瘤的发生、发展和营养，并使用一种预定的喂养模式，以改善其治疗效果。 昼夜节律失常与肿瘤的发展有关。

Project Summary/Abstract       The increased risk of breast cancer due to working nights or rotating shifts has been attributed to  disruption of circadian rhythms, chronic sleep loss, nighttime light exposure, melatonin suppression, and  chronic  stress  and  fatigue.    Because  shift  work  can  alter  these  variables  simultaneously,  human  studies  have  been  unable  to  determine  the  relative  contributions  of  these  variables  to  increased  cancer  risk.   Several  studies  in  rodent  cancer  models  have  purported  to  show  that  circadian  rhythm  disruption  increases  cancer  progression.    Unfortunately,  all  of  the  methods  used  to  disrupt  rhythms  also  produce  chronic  sleep  loss,  melatonin  suppression,  and  increased  stress  hormones,  each  of  which  is  capable  of  promoting  tumor  growth  and  proliferation.    Therefore,  the  results  of  those  animal  studies  cannot  be  strictly attributed to circadian disruption.  To date, there is not a single animal study that has isolated the  effects  of  circadian  disruption  on  cancer  without  these  confounds.    We  believe  that  a  new  animal  model  is needed to address this problem.   We can eliminate these confounds and directly address the role of the circadian system in tumor  development  and  progression  by  employing  a  new  animal  model,  the  circadian-­arrhythmic  Siberian  hamster (Phodopus sungorus).  This model was developed in our laboratory over the past 20 years and  is  uniquely  suited  for  this  project  because  circadian  timing  can  be  eliminated  without  impairing  sleep  or  inducing  stress.    Circadian  timing  is  eliminated  by  a  single  photic  treatment  that  we  have  termed,  the  Disruptive  Phase  Shift    (DPS)  protocol.    This  protocol  eliminates  the  need  to  ablate  the  SCN  or  alter  gene expression, thus leaving the animals arrhythmic, but neurologically and genetically intact.  Thus, we  can  directly  evaluate  the  contribution  of  circadian  disruption  to  tumor  development  and  progression  by  completely shutting off circadian timing, and without impairing sleep or inducing stress.  We  have  chosen  to  investigate  the  role  of  circadian  disruption  in  a  breast  cancer  model  where  tumors  are  induced  by  the  carcinogen  N-­methyl-­N-­nitrosurea  (NMU;;  MNU).    This  is  a  widely  used  and  well-­established  model  of  human  breast  cancer  that  works  well  in  our  hamsters.    NMU  is  highly  specific  for mammary tissue and tumors can be induced by a single injection of the carcinogen.  We propose to:  1)  definitively  establish  whether  the  loss  of  circadian  timing  (without  impairing  sleep)  increases  tumor  development,  2)  determine  whether  melatonin  suppression  that  accompanies  circadian-­arrhythmia  increases  tumor  development,  and  3)  use  a  scheduled  feeding  paradigm  to  ameliorate  the  effects  of  circadian arrhythmia on tumor development.