(#6) A novel animal model for determining the role of circadian timing in breast cancer development

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary/Abstract       The increased risk of breast cancer due to working nights or rotating shifts has been attributed to  disruption of circadian rhythms, chronic sleep loss, nighttime light exposure, melatonin suppression, and  chronic  stress  and  fatigue.    Because  shift  work  can  alter  these  variables  simultaneously,  human  studies  have  been  unable  to  determine  the  relative  contributions  of  these  variables  to  increased  cancer  risk.   Several  studies  in  rodent  cancer  models  have  purported  to  show  that  circadian  rhythm  disruption  increases  cancer  progression.    Unfortunately,  all  of  the  methods  used  to  disrupt  rhythms  also  produce  chronic  sleep  loss,  melatonin  suppression,  and  increased  stress  hormones,  each  of  which  is  capable  of  promoting  tumor  growth  and  proliferation.    Therefore,  the  results  of  those  animal  studies  cannot  be  strictly attributed to circadian disruption.  To date, there is not a single animal study that has isolated the  effects  of  circadian  disruption  on  cancer  without  these  confounds.    We  believe  that  a  new  animal  model  is needed to address this problem.   We can eliminate these confounds and directly address the role of the circadian system in tumor  development  and  progression  by  employing  a  new  animal  model,  the  circadian-­arrhythmic  Siberian  hamster (Phodopus sungorus).  This model was developed in our laboratory over the past 20 years and  is  uniquely  suited  for  this  project  because  circadian  timing  can  be  eliminated  without  impairing  sleep  or  inducing  stress.    Circadian  timing  is  eliminated  by  a  single  photic  treatment  that  we  have  termed,  the  Disruptive  Phase  Shift    (DPS)  protocol.    This  protocol  eliminates  the  need  to  ablate  the  SCN  or  alter  gene expression, thus leaving the animals arrhythmic, but neurologically and genetically intact.  Thus, we  can  directly  evaluate  the  contribution  of  circadian  disruption  to  tumor  development  and  progression  by  completely shutting off circadian timing, and without impairing sleep or inducing stress.  We  have  chosen  to  investigate  the  role  of  circadian  disruption  in  a  breast  cancer  model  where  tumors  are  induced  by  the  carcinogen  N-­methyl-­N-­nitrosurea  (NMU;;  MNU).    This  is  a  widely  used  and  well-­established  model  of  human  breast  cancer  that  works  well  in  our  hamsters.    NMU  is  highly  specific  for mammary tissue and tumors can be induced by a single injection of the carcinogen.  We propose to:  1)  definitively  establish  whether  the  loss  of  circadian  timing  (without  impairing  sleep)  increases  tumor  development,  2)  determine  whether  melatonin  suppression  that  accompanies  circadian-­arrhythmia  increases  tumor  development,  and  3)  use  a  scheduled  feeding  paradigm  to  ameliorate  the  effects  of  circadian arrhythmia on tumor development.