Targeting dynamic palmitoylation of TEAD transcription factors

靶向 TEAD 转录因子的动态棕榈酰化

基本信息

  • 批准号:
    10373011
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 53.7万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Deregulation of Hippo–YAP signaling is implicated in diverse human cancers. TEAD transcription factors bind to the transcription co-activators YAP/TAZ, and control the transcriptional output of the Hippo pathway. However, it remains difficult to directly target TEAD–YAP by small molecules. We previously discovered that TEADs possess intrinsic “enzyme-like” activities and undergo autopalmitoylation (16-carbon fatty acylation). Palmitoylation is critical for TEAD protein stability and transcriptional activation. We recently discovered that ABHD1 is a novel depalmitoylase regulating TEADs. Loss of ABHD1 in cancers might lead to sustained TEAD palmitoylation and activation of TEAD–YAP. In addition, we identified MGH-CP1 as novel chemical inhibitor of TEAD palmitoylation, providing a pharmacological tool to suppress TEAD–YAP activates in cancers. Our specific aims of this proposal include: (1) to investigate the role of ABHD1 in regulation of TEAD depalmitoylation; (2) To optimize MGH-CP1 and develop potent and selective TEAD inhibitors. (3) To target TEAD–YAP transcriptional complex in vitro and in vivo using pharmacological tools.
Hippo-YAP信号转导的失调与多种人类癌症有关。TEAD 转录因子与转录辅激活因子雅普/TAZ结合,并控制转录因子的表达。 Hippo途径的转录输出。然而,仍然难以直接针对 TEAD-YAP由小分子。我们以前发现TEAD具有内在的 这些酶具有“酶样”活性并经历自棕榈酰化(16-碳脂肪酰化)。 棕榈酰化对于TEAD蛋白的稳定性和转录激活是至关重要的。我们最近 发现ABHD 1是一种新的调节TEAD的脱棕榈酰酶。癌症中ABHD 1的缺失 可能导致持续的TEAD棕榈酰化和TEAD-YAP的激活。另外我们 鉴定MGH-CP 1为TEAD棕榈酰化的新型化学抑制剂, 在癌症中抑制TEAD-YAP激活的药理学工具。 本研究的具体目的包括:(1)研究ABHD 1在调节 TEAD脱棕榈酰化;(2)优化MGH-CP 1,开发高效、选择性TEAD 抑制剂的(3)为了在体外和体内靶向TEAD-YAP转录复合物, 药理学工具

项目成果

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    2024
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  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 53.7万
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