Linking fat metabolism to hepatic fibrosis

将脂肪代谢与肝纤维化联系起来

基本信息

  • 批准号:
    10377377
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 51.57万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary    Non-­alcoholic  fatty  liver  disease  (NAFLD),  the  most  common  of  liver  pathologies,  is  one  of  the  most  profound  health  disparities.  The  molecular  pathway(s)  associated  with  the  pathogenesis  of  NAFLD  and  its  subsequent progression to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) remains elusive. We have previously shown that  Carcinoembryonic antigen-­related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) plays a critical role in insulin clearance  in  the  liver  and  links  hyperinsulinemia  to  NAFLD/NASH.    Preliminary  data  identify  that  Cell  death-­Inducing  DFF45-­like Effector (Cidec;; also termed Fsp27), a lipid droplet associated protein that regulates lipolysis in the  adipose tissue, regulates liver metabolic function and fibrosis via hepatic CEACAM1. Most interestingly, we found  that  FSP27–/–  mice  exhibited  lower  hepatic  CEACAM1  levels  on  regular  and  HF  diets,  and  subsequently,  impaired insulin clearance and hyperinsulinemia that could in turn, mediate hepatic insulin resistance. In addition  to  hyperinsulinemia-­driven  hepatic  steatosis,  Fsp27–/–  mice  also  exhibited  elevated  plasma  Endothelin  1  and  spontaneous hepatic bridging-­fibrosis, comparable to the phenotype of Ceacam1 knockout mice. To study the  gain-­of-­function we have developed an innovative adipose-­specific transgenic mouse model expressing human-­ FSP27.  Our  preliminary  data  show  that  this  mouse  model  exhibits  normal  insulin  and  glucose  tolerance  in  response  to  HF  intake  in  parallel  to  a  remarkable  ~5-­fold  induction  of  hepatic  CEACAM1  protein  levels.  Since  lipolysis-­derived fatty acids from white adipose tissue (WAT) reduces hepatic CEACAM1 expression and forced  liver-­specific overexpression of CEACAM1 or its adenoviral-­mediated delivery protects against HF diet-­induced  insulin resistance and steatohepatitis, and fibrosis in WAT and liver, we hypothesize that reduction of FSP27 in  adipocytes  causes  FFA  release  and  redistribution  to  the  liver  to  reduce  hepatic  CEACAM1  levels  and  subsequently, cause hepatocyte injury and hepatic fibrosis. We postulate the underlying mechanisms to involve  activation  of  epidermal  growth  factor  receptor  by  fatty  acids  and  Endothelin  1,  the  expression  of  which  is  upregulated  by  the  MEK/ERK-­PPARg  pathway.    Aim  1  will  investigate  whether  CEACAM1  in  hepatocytes  regulates  hepatic  fibrosis  in  mice  with  adipocyte-­specific  deletion  of  Fsp27  (paracrine  regulation).  Aim  2  will  examine the cell-­autonomous fibrogenic effect of FSP27 deletion in hepatic stellate cells.  This approach is well-­ thought and well-­designed where novel mouse models (both knockout and transgenic) will be used to study the cross-­ talk  between  adipose  tissue  and  liver  which  plays  a  critical  role  in  the  development  of  hepatic  fibrosis  via  altering  FSP27. A strength of this proposal is an interdisciplinary collaboration between Drs. S. Najjar (fatty liver disease  and lipid metabolism) and V. Puri (adipose biology and lipid metabolism). As is clear from the strong preliminary data,  these  scientists  have  productively  collaborated  on  a  proposal  that  will  delineate  the  novel  pathways  in  the  pathogenesis of NAFLD/NASH that might lead to novel treatments against this remarkable health problem.
项目总结: -- 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肝脏病理中最常见的疾病,也是最常见的疾病之一。 存在着深刻的健康差异。新的分子生物学途径(S)与非酒精性脂肪肝的发病机制密切相关。 随后的疾病进展到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)仍然难以捉摸。我们之前已经证明过这一点。 癌胚抗原相关的胰岛素细胞黏附分子1(CEACAM1)在胰岛素清除过程中起着至关重要的作用。 在这项研究中,肝脏疾病和疾病将高胰岛素血症与NAFLD/NASH联系起来。他们的初步研究数据可以确定是什么原因导致细胞死亡。 DFF45--类;效应器蛋白(CIDEC;DFSP27),是一种脂滴和相关的蛋白质,可以调节细胞内的脂解反应。 脂肪组织,它通过肝脏CEACAM1调节肝脏的代谢功能,促进纤维化。最有趣的是,我们发现。 在常规饮食和随后的饮食中,FSP27/-小鼠表现出较低的肝脏CEACAM1水平。 胰岛素清除能力受损和高胰岛素血症可能反过来导致肝脏胰岛素抵抗。此外, 为了防止高胰岛素血症导致的肝脏脂肪变性,Fsp27-/-小鼠也表现出血浆内毒素水平升高。 自发性肝纤维化,可与Ceacam1基因敲除小鼠的主要表型相似。 功能的获得-我们可以开发出一种创新的脂肪特异性转基因小鼠模型,以表达人类- FSP27.我们的初步研究数据显示,该小鼠模型在体内表现出正常的胰岛素水平和糖耐量异常。 对CEACAM1蛋白水平的反应与HF摄入量的增加同步进行,使肝脏CEACAM1蛋白水平显著提高~5倍。 脂肪分解-从白色脂肪组织(WAT)中提取的脂肪酸可以减少肝脏CEACAM1的表达,并迫使其表达。 CEACAM1基因的肝脏特异性基因过度表达或其腺病毒介导的基因传递基因可保护肝脏免受饮食诱导的心力衰竭的影响。 胰岛素抵抗和脂肪性肝炎、肝炎和肝纤维化的发生,我们假设FSP27的减少率在5%左右。 脂肪细胞可引起游离脂肪酸的释放和再分配,从而降低肝脏的CEACAM1水平。 随后,它会导致肝细胞损伤和肝纤维化。我们假设这些潜在的肝细胞损伤机制可能与肝纤维化有关。 表皮生长因子受体被多种脂肪酸和内毒素1激活,这是其主要的表达途径。 通过激活CEK/ERK-PPARg信号通路上调CEACAM1。AIM将不会调查CEACAM1是否在肝细胞中起作用。 调节脂肪细胞特异性Fsp27基因(旁分泌调节)缺失的小鼠的肝纤维化进程。 检查肝星状细胞中FSP27基因缺失对肝细胞自主性和纤维化的影响。 经过深思熟虑和精心设计,一种新颖的小鼠基因模型(包括基因敲除和转基因)将被用来进行新的交叉研究。 脂肪组织和肝脏之间的对话,在通过基因改变促进肝纤维化的进一步发展过程中发挥着至关重要的作用。 FSP27.本提案的一大优势是两位医生之间的跨学科合作,包括肝脏脂肪和疾病。 和(脂肪)代谢)和(脂肪)和(脂肪)生物学和脂类(代谢)。从最强劲的初步数据中可以清楚地看到。 这些科学家在一项新的提案上进行了卓有成效的合作,该提案将描绘出世界上最新的生物路径。 NAFLD/NASH的发病机制研究表明,这可能会导致针对这一显著的健康问题的新的药物治疗方法。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Sonia M. Najjar其他文献

Molecular cloning of pp120/ECTO-ATPase, an endogenous substrate of the insulin receptor kinase.
pp120/ECTO-ATPase(胰岛素受体激酶的内源性底物)的分子克隆。
Modifications of RNA processing modulate the expression of hemoglobin genes.
RNA 加工的修饰可调节血红蛋白基因的表达。
Hepatic insulin receptor: new views on the mechanisms of liver disease
肝胰岛素受体:肝病机制的新观点
  • DOI:
    10.1016/j.metabol.2023.155607
  • 发表时间:
    2023-08-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    11.900
  • 作者:
    Wang-Hsin Lee;Sonia M. Najjar;C. Ronald Kahn;Terry D. Hinds
  • 通讯作者:
    Terry D. Hinds

Sonia M. Najjar的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Sonia M. Najjar', 18)}}的其他基金

Novel Molecular Determinants of Insulin Clearance
胰岛素清除率的新分子决定因素
  • 批准号:
    10609503
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
Novel Molecular Determinants of Insulin Clearance
胰岛素清除率的新分子决定因素
  • 批准号:
    10446927
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
Linking fat metabolism to hepatic fibrosis
将脂肪代谢与肝纤维化联系起来
  • 批准号:
    10601006
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
CEACAM1: A link between metabolic and cardiovascular diseases
CEACAM1:代谢与心血管疾病之间的联系
  • 批准号:
    8237746
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
CEACAM1: A link between metabolic and cardiovascular diseases
CEACAM1:代谢与心血管疾病之间的联系
  • 批准号:
    8403751
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
CEACAM1: A link between metabolic and cardiovascular diseases
CEACAM1:代谢与心血管疾病之间的联系
  • 批准号:
    8597957
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
Insulin resistance in the pathogenesis of NASH
NASH 发病机制中的胰岛素抵抗
  • 批准号:
    7943014
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
Insulin resistance in the pathogenesis of NASH
NASH 发病机制中的胰岛素抵抗
  • 批准号:
    7755556
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
SUBSTRATES AND INSULIN RECEPTOR ENDOCYTOSIS
底物和胰岛素受体胞吞作用
  • 批准号:
    6042645
  • 财政年份:
    2000
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
CEACAM AND INSULIN ACTION
CEACAM 和胰岛素作用
  • 批准号:
    6919481
  • 财政年份:
    2000
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:

相似海外基金

Deciphering the role of adipose tissue in common metabolic disease via adipose tissue proteomics
通过脂肪组织蛋白质组学解读脂肪组织在常见代谢疾病中的作用
  • 批准号:
    MR/Y013891/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
    Research Grant
ESTABLISHING THE ROLE OF ADIPOSE TISSUE INFLAMMATION IN THE REGULATION OF MUSCLE MASS IN OLDER PEOPLE
确定脂肪组织炎症在老年人肌肉质量调节中的作用
  • 批准号:
    BB/Y006542/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
    Research Grant
Canadian Alliance of Healthy Hearts and Minds: Dissecting the Pathways Linking Ectopic Adipose Tissue to Cognitive Dysfunction
加拿大健康心灵联盟:剖析异位脂肪组织与认知功能障碍之间的联系途径
  • 批准号:
    479570
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
    Operating Grants
Determinants of Longitudinal Progression of Adipose Tissue Inflammation in Individuals at High-Risk for Type 2 Diabetes: Novel Insights from Metabolomic Profiling
2 型糖尿病高危个体脂肪组织炎症纵向进展的决定因素:代谢组学分析的新见解
  • 批准号:
    488898
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
    Operating Grants
Activation of human brown adipose tissue using food ingredients that enhance the bioavailability of nitric oxide
使用增强一氧化氮生物利用度的食品成分激活人体棕色脂肪组织
  • 批准号:
    23H03323
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Development of new lung regeneration therapies by elucidating the lung regeneration mechanism of adipose tissue-derived stem cells
通过阐明脂肪组织干细胞的肺再生机制开发新的肺再生疗法
  • 批准号:
    23K08293
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
A study on the role of brown adipose tissue in the development and maintenance of skeletal muscles
棕色脂肪组织在骨骼肌发育和维持中作用的研究
  • 批准号:
    23K19922
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
Adipose Tissue T Cell Polarization and Metabolic Health in Persons Living with HIV
HIV 感染者的脂肪组织 T 细胞极化和代谢健康
  • 批准号:
    10619176
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
Estrogen Signaling in the Ventromedial Hypothalamus Modulates Adipose Tissue Metabolic Adaptation
下丘脑腹内侧区的雌激素信号调节脂肪组织代谢适应
  • 批准号:
    10604611
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
Obesity and Childhood Asthma: The Role of Adipose Tissue
肥胖和儿童哮喘:脂肪组织的作用
  • 批准号:
    10813753
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了