Linking fat metabolism to hepatic fibrosis

项目摘要 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的肝脏病理，也是最常见的肝脏疾病之一。 巨大的健康差距。 与NAFLD发病机制相关的分子途径及其对NAFLD的影响 随后进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）仍然难以捉摸。我们之前已经证明， 癌胚抗原相关细胞粘附分子1（CEACAM 1）在胰岛素清除中起关键作用 并将高胰岛素血症与NAFLD/NASH联系起来。 初步数据表明，细胞死亡诱导 DFF 45-Fsp 27样效应子（Cidec; Fsp 27），一种调节脂肪分解的脂滴相关蛋白， 脂肪组织，通过肝脏CEACAM 1调节肝脏代谢功能和纤维化。最有趣的是，我们发现 FSP 27-/-小鼠在常规和HF饮食中表现出较低的肝脏CEACAM 1水平，随后， 胰岛素清除率受损和高胰岛素血症，进而可能介导肝脏胰岛素抵抗。此外 Fsp 27-/-小鼠也表现出血浆内皮素1和内皮素2水平升高， 自发性肝桥接纤维化，与Ceacam 1敲除小鼠的表型相当。研究 我们已经开发了一种创新的脂肪特异性转基因小鼠模型， FSP27。 我们的初步数据表明，这种小鼠模型在正常的胰岛素和葡萄糖耐量下， 对HF摄入的反应平行于肝脏CEACAM 1蛋白水平的显著~5倍诱导。 以来 来自白色脂肪组织（WAT）的脂解衍生的脂肪酸减少肝脏CEACAM 1表达，并迫使 CEACAM 1的肝特异性过表达或其腺病毒介导的递送可保护HF饮食诱导的 胰岛素抵抗和脂肪性肝炎，以及WAT和肝脏纤维化，我们假设 脂肪细胞引起FFA释放并重新分布到肝脏，以降低肝脏CEACAM 1水平， 随后引起肝细胞损伤和肝纤维化。我们假设潜在的机制涉及 表皮生长因子受体被脂肪酸和内皮素1激活，其表达是 通过MEK/ERK-PPARg β途径上调。 目的1：研究CEACAM 1在肝细胞中的表达 在脂肪细胞特异性缺失Fsp 27的小鼠中调节肝纤维化（旁分泌调节）。 目标2将 检测肝星状细胞中FSP 27缺失的细胞自主性纤维化作用。 这种方法是行之有效的 新的小鼠模型（基因敲除和转基因）将被用于研究交叉免疫， 脂肪组织和肝脏之间的对话，通过改变肝纤维化的发展起着关键作用， FSP27。这项建议的一个优势是博士之间的跨学科合作。Najjar（脂肪肝 和脂质代谢）和V. Puri（脂肪生物学和脂质代谢）。从强有力的初步数据中可以清楚地看出， 这些科学家已经富有成效地合作了一项提案，该提案将描绘出 NAFLD/NASH的发病机制，可能导致针对这一显着的健康问题的新治疗。

Project Summary    Non-­alcoholic  fatty  liver  disease  (NAFLD),  the  most  common  of  liver  pathologies,  is  one  of  the  most  profound  health  disparities.  The  molecular  pathway(s)  associated  with  the  pathogenesis  of  NAFLD  and  its  subsequent progression to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) remains elusive. We have previously shown that  Carcinoembryonic antigen-­related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) plays a critical role in insulin clearance  in  the  liver  and  links  hyperinsulinemia  to  NAFLD/NASH.    Preliminary  data  identify  that  Cell  death-­Inducing  DFF45-­like Effector (Cidec;; also termed Fsp27), a lipid droplet associated protein that regulates lipolysis in the  adipose tissue, regulates liver metabolic function and fibrosis via hepatic CEACAM1. Most interestingly, we found  that  FSP27–/–  mice  exhibited  lower  hepatic  CEACAM1  levels  on  regular  and  HF  diets,  and  subsequently,  impaired insulin clearance and hyperinsulinemia that could in turn, mediate hepatic insulin resistance. In addition  to  hyperinsulinemia-­driven  hepatic  steatosis,  Fsp27–/–  mice  also  exhibited  elevated  plasma  Endothelin  1  and  spontaneous hepatic bridging-­fibrosis, comparable to the phenotype of Ceacam1 knockout mice. To study the  gain-­of-­function we have developed an innovative adipose-­specific transgenic mouse model expressing human-­ FSP27.  Our  preliminary  data  show  that  this  mouse  model  exhibits  normal  insulin  and  glucose  tolerance  in  response  to  HF  intake  in  parallel  to  a  remarkable  ~5-­fold  induction  of  hepatic  CEACAM1  protein  levels.  Since  lipolysis-­derived fatty acids from white adipose tissue (WAT) reduces hepatic CEACAM1 expression and forced  liver-­specific overexpression of CEACAM1 or its adenoviral-­mediated delivery protects against HF diet-­induced  insulin resistance and steatohepatitis, and fibrosis in WAT and liver, we hypothesize that reduction of FSP27 in  adipocytes  causes  FFA  release  and  redistribution  to  the  liver  to  reduce  hepatic  CEACAM1  levels  and  subsequently, cause hepatocyte injury and hepatic fibrosis. We postulate the underlying mechanisms to involve  activation  of  epidermal  growth  factor  receptor  by  fatty  acids  and  Endothelin  1,  the  expression  of  which  is  upregulated  by  the  MEK/ERK-­PPARg  pathway.    Aim  1  will  investigate  whether  CEACAM1  in  hepatocytes  regulates  hepatic  fibrosis  in  mice  with  adipocyte-­specific  deletion  of  Fsp27  (paracrine  regulation).  Aim  2  will  examine the cell-­autonomous fibrogenic effect of FSP27 deletion in hepatic stellate cells.  This approach is well-­ thought and well-­designed where novel mouse models (both knockout and transgenic) will be used to study the cross-­ talk  between  adipose  tissue  and  liver  which  plays  a  critical  role  in  the  development  of  hepatic  fibrosis  via  altering  FSP27. A strength of this proposal is an interdisciplinary collaboration between Drs. S. Najjar (fatty liver disease  and lipid metabolism) and V. Puri (adipose biology and lipid metabolism). As is clear from the strong preliminary data,  these  scientists  have  productively  collaborated  on  a  proposal  that  will  delineate  the  novel  pathways  in  the  pathogenesis of NAFLD/NASH that might lead to novel treatments against this remarkable health problem.