Linking fat metabolism to hepatic fibrosis

将脂肪代谢与肝纤维化联系起来

基本信息

  • 批准号:
    10377377
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 51.57万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary    Non-­alcoholic  fatty  liver  disease  (NAFLD),  the  most  common  of  liver  pathologies,  is  one  of  the  most  profound  health  disparities.  The  molecular  pathway(s)  associated  with  the  pathogenesis  of  NAFLD  and  its  subsequent progression to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) remains elusive. We have previously shown that  Carcinoembryonic antigen-­related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) plays a critical role in insulin clearance  in  the  liver  and  links  hyperinsulinemia  to  NAFLD/NASH.    Preliminary  data  identify  that  Cell  death-­Inducing  DFF45-­like Effector (Cidec;; also termed Fsp27), a lipid droplet associated protein that regulates lipolysis in the  adipose tissue, regulates liver metabolic function and fibrosis via hepatic CEACAM1. Most interestingly, we found  that  FSP27–/–  mice  exhibited  lower  hepatic  CEACAM1  levels  on  regular  and  HF  diets,  and  subsequently,  impaired insulin clearance and hyperinsulinemia that could in turn, mediate hepatic insulin resistance. In addition  to  hyperinsulinemia-­driven  hepatic  steatosis,  Fsp27–/–  mice  also  exhibited  elevated  plasma  Endothelin  1  and  spontaneous hepatic bridging-­fibrosis, comparable to the phenotype of Ceacam1 knockout mice. To study the  gain-­of-­function we have developed an innovative adipose-­specific transgenic mouse model expressing human-­ FSP27.  Our  preliminary  data  show  that  this  mouse  model  exhibits  normal  insulin  and  glucose  tolerance  in  response  to  HF  intake  in  parallel  to  a  remarkable  ~5-­fold  induction  of  hepatic  CEACAM1  protein  levels.  Since  lipolysis-­derived fatty acids from white adipose tissue (WAT) reduces hepatic CEACAM1 expression and forced  liver-­specific overexpression of CEACAM1 or its adenoviral-­mediated delivery protects against HF diet-­induced  insulin resistance and steatohepatitis, and fibrosis in WAT and liver, we hypothesize that reduction of FSP27 in  adipocytes  causes  FFA  release  and  redistribution  to  the  liver  to  reduce  hepatic  CEACAM1  levels  and  subsequently, cause hepatocyte injury and hepatic fibrosis. We postulate the underlying mechanisms to involve  activation  of  epidermal  growth  factor  receptor  by  fatty  acids  and  Endothelin  1,  the  expression  of  which  is  upregulated  by  the  MEK/ERK-­PPARg  pathway.    Aim  1  will  investigate  whether  CEACAM1  in  hepatocytes  regulates  hepatic  fibrosis  in  mice  with  adipocyte-­specific  deletion  of  Fsp27  (paracrine  regulation).  Aim  2  will  examine the cell-­autonomous fibrogenic effect of FSP27 deletion in hepatic stellate cells.  This approach is well-­ thought and well-­designed where novel mouse models (both knockout and transgenic) will be used to study the cross-­ talk  between  adipose  tissue  and  liver  which  plays  a  critical  role  in  the  development  of  hepatic  fibrosis  via  altering  FSP27. A strength of this proposal is an interdisciplinary collaboration between Drs. S. Najjar (fatty liver disease  and lipid metabolism) and V. Puri (adipose biology and lipid metabolism). As is clear from the strong preliminary data,  these  scientists  have  productively  collaborated  on  a  proposal  that  will  delineate  the  novel  pathways  in  the  pathogenesis of NAFLD/NASH that might lead to novel treatments against this remarkable health problem.
项目摘要    非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 是最常见的肝脏疾病,也是最常见的肝脏疾病之一  巨大的健康差异。  与 NAFLD 发病机制及其相关的分子途径  随后进展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的情况仍然难以捉摸。 我们之前已经证明过  癌胚抗原相关细胞粘附分子 1 (CEACAM1) 在胰岛素清除中发挥关键作用  存在于肝脏中,并将高胰岛素血症与 NAFLD/NASH 联系起来。    初步数据表明细胞死亡诱导  DFF45 样效应器(Cidec;也称为 Fsp27),一种脂滴相关蛋白,可调节脂肪分解  脂肪组织,通过肝脏 CEACAM1 调节肝脏代谢功能和纤维化。 最有趣的是,我们发现  FSP27–/– 小鼠在常规饮食和 HF 饮食中表现出较低的肝脏 CEACAM1 水平,随后,  胰岛素清除受损和高胰岛素血症反过来可能介导肝脏胰岛素抵抗。 此外  对于高胰岛素血症驱动的肝脂肪变性,Fsp27–/– 小鼠还表现出血浆内皮素 1 升高和  自发性肝桥纤维化,与 Ceacam1 敲除小鼠的表型相当。 为了研究  功能获得我们开发了一种创新的脂肪特异性转基因小鼠模型,表达人类- FSP27。  我们的初步数据表明,该小鼠模型在体内表现出正常的胰岛素和葡萄糖耐量  对 HF 摄入的反应与肝脏 CEACAM1 蛋白水平显着约 5 倍的诱导同时发生。  自从  来自白色脂肪组织 (WAT) 的脂解衍生脂肪酸可减少肝脏 CEACAM1 表达并强制  CEACAM1 的肝脏特异性过度表达或其腺病毒介导的递送可预防饮食诱发的心衰  胰岛素抵抗、脂肪性肝炎以及 WAT 和肝脏纤维化,我们假设 FSP27 的减少  脂肪细胞导致 FFA 释放并重新分配到肝脏,从而降低肝脏 CEACAM1 水平,  随后,引起肝细胞损伤和肝纤维化。 我们假设涉及的潜在机制  脂肪酸和内皮素 1 激活表皮生长因子受体,其表达为  通过 MEK/ERK-PPARg 途径上调。    目标 1 将研究 CEACAM1 是否存在于肝细胞中  通过脂肪细胞特异性删除 Fsp27(旁分泌调节)来调节小鼠的肝纤维化。  目标 2 将  检查 FSP27 缺失对肝星状细胞的细胞自主纤维化作用。  这种方法很好—— 思想和精心设计的新型小鼠模型(包括基因敲除和转基因)将用于研究交叉 脂肪组织和肝脏之间的对话,通过改变脂肪组织在肝纤维化的发展中发挥着关键作用  FSP27。 该提案的一个优点是博士之间的跨学科合作。 S. Najjar(脂肪肝)  和脂质代谢)和 V. Puri(脂肪生物学和脂质代谢)。 从强有力的初步数据可以清楚地看出,  这些科学家富有成效地合作提出了一项提案,该提案将描绘出该领域的新颖途径  NAFLD/NASH 的发病机制可能会导致针对这一显着健康问题的新疗法。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Sonia M. Najjar其他文献

Molecular cloning of pp120/ECTO-ATPase, an endogenous substrate of the insulin receptor kinase.
pp120/ECTO-ATPase(胰岛素受体激酶的内源性底物)的分子克隆。
Modifications of RNA processing modulate the expression of hemoglobin genes.
RNA 加工的修饰可调节血红蛋白基因的表达。
Hepatic insulin receptor: new views on the mechanisms of liver disease
肝胰岛素受体:肝病机制的新观点
  • DOI:
    10.1016/j.metabol.2023.155607
  • 发表时间:
    2023-08-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    11.900
  • 作者:
    Wang-Hsin Lee;Sonia M. Najjar;C. Ronald Kahn;Terry D. Hinds
  • 通讯作者:
    Terry D. Hinds

Sonia M. Najjar的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Sonia M. Najjar', 18)}}的其他基金

Novel Molecular Determinants of Insulin Clearance
胰岛素清除率的新分子决定因素
  • 批准号:
    10609503
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
Novel Molecular Determinants of Insulin Clearance
胰岛素清除率的新分子决定因素
  • 批准号:
    10446927
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
Linking fat metabolism to hepatic fibrosis
将脂肪代谢与肝纤维化联系起来
  • 批准号:
    10601006
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
CEACAM1: A link between metabolic and cardiovascular diseases
CEACAM1:代谢与心血管疾病之间的联系
  • 批准号:
    8237746
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
CEACAM1: A link between metabolic and cardiovascular diseases
CEACAM1:代谢与心血管疾病之间的联系
  • 批准号:
    8403751
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
CEACAM1: A link between metabolic and cardiovascular diseases
CEACAM1:代谢与心血管疾病之间的联系
  • 批准号:
    8597957
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
Insulin resistance in the pathogenesis of NASH
NASH 发病机制中的胰岛素抵抗
  • 批准号:
    7943014
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
Insulin resistance in the pathogenesis of NASH
NASH 发病机制中的胰岛素抵抗
  • 批准号:
    7755556
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
SUBSTRATES AND INSULIN RECEPTOR ENDOCYTOSIS
底物和胰岛素受体胞吞作用
  • 批准号:
    6042645
  • 财政年份:
    2000
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
CEACAM AND INSULIN ACTION
CEACAM 和胰岛素作用
  • 批准号:
    6919481
  • 财政年份:
    2000
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:

相似海外基金

Deciphering the role of adipose tissue in common metabolic disease via adipose tissue proteomics
通过脂肪组织蛋白质组学解读脂肪组织在常见代谢疾病中的作用
  • 批准号:
    MR/Y013891/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
    Research Grant
ESTABLISHING THE ROLE OF ADIPOSE TISSUE INFLAMMATION IN THE REGULATION OF MUSCLE MASS IN OLDER PEOPLE
确定脂肪组织炎症在老年人肌肉质量调节中的作用
  • 批准号:
    BB/Y006542/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
    Research Grant
Canadian Alliance of Healthy Hearts and Minds: Dissecting the Pathways Linking Ectopic Adipose Tissue to Cognitive Dysfunction
加拿大健康心灵联盟:剖析异位脂肪组织与认知功能障碍之间的联系途径
  • 批准号:
    479570
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
    Operating Grants
Determinants of Longitudinal Progression of Adipose Tissue Inflammation in Individuals at High-Risk for Type 2 Diabetes: Novel Insights from Metabolomic Profiling
2 型糖尿病高危个体脂肪组织炎症纵向进展的决定因素:代谢组学分析的新见解
  • 批准号:
    488898
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
    Operating Grants
Activation of human brown adipose tissue using food ingredients that enhance the bioavailability of nitric oxide
使用增强一氧化氮生物利用度的食品成分激活人体棕色脂肪组织
  • 批准号:
    23H03323
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Development of new lung regeneration therapies by elucidating the lung regeneration mechanism of adipose tissue-derived stem cells
通过阐明脂肪组织干细胞的肺再生机制开发新的肺再生疗法
  • 批准号:
    23K08293
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
A study on the role of brown adipose tissue in the development and maintenance of skeletal muscles
棕色脂肪组织在骨骼肌发育和维持中作用的研究
  • 批准号:
    23K19922
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
Adipose Tissue T Cell Polarization and Metabolic Health in Persons Living with HIV
HIV 感染者的脂肪组织 T 细胞极化和代谢健康
  • 批准号:
    10619176
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
Estrogen Signaling in the Ventromedial Hypothalamus Modulates Adipose Tissue Metabolic Adaptation
下丘脑腹内侧区的雌激素信号调节脂肪组织代谢适应
  • 批准号:
    10604611
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
Obesity and Childhood Asthma: The Role of Adipose Tissue
肥胖和儿童哮喘:脂肪组织的作用
  • 批准号:
    10813753
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 51.57万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了