Linking fat metabolism to hepatic fibrosis

项目总结： -- 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肝脏病理中最常见的疾病，也是最常见的疾病之一。 存在着深刻的健康差异。新的分子生物学途径(S)与非酒精性脂肪肝的发病机制密切相关。 随后的疾病进展到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)仍然难以捉摸。我们之前已经证明过这一点。 癌胚抗原相关的胰岛素细胞黏附分子1(CEACAM1)在胰岛素清除过程中起着至关重要的作用。 在这项研究中，肝脏疾病和疾病将高胰岛素血症与NAFLD/NASH联系起来。他们的初步研究数据可以确定是什么原因导致细胞死亡。 DFF45--类;效应器蛋白(CIDEC；DFSP27)，是一种脂滴和相关的蛋白质，可以调节体内的脂解反应。 脂肪组织，它通过肝脏CEACAM1调节肝脏的代谢功能，促进纤维化。最有趣的是，我们发现。 在常规饮食和随后的饮食中，FSP27/-小鼠表现出较低的肝脏CEACAM1水平。 胰岛素清除能力受损和高胰岛素血症可能反过来导致肝脏胰岛素抵抗。此外， 为了防止高胰岛素血症导致的肝脏脂肪变性，Fsp27-/-小鼠也表现出血浆内毒素水平升高。 自发性肝纤维化，可与Ceacam1基因敲除小鼠的主要表型相似。 功能的获得-我们可以开发出一种创新的脂肪特异性转基因小鼠模型，以表达人类- FSP27.我们的初步研究数据显示，该小鼠模型在体内表现出正常的胰岛素水平和糖耐量异常。 对CEACAM1蛋白水平的反应与HF摄入量的增加同步进行，使肝脏CEACAM1蛋白水平显著提高~5倍。 脂肪分解-从白色脂肪组织(WAT)中提取的脂肪酸可以减少肝脏CEACAM1的表达，并迫使其表达。 CEACAM1基因的肝脏特异性基因过度表达或其腺病毒介导的基因传递基因可保护肝脏免受饮食诱导的心力衰竭的影响。 胰岛素抵抗和脂肪性肝炎、肝炎和肝纤维化的发生，我们假设FSP27的减少率在5%左右。 脂肪细胞可引起游离脂肪酸的释放和再分配，从而降低肝脏的CEACAM1水平。 随后，它会导致肝细胞损伤和肝纤维化。我们假设这些潜在的肝细胞损伤机制可能与肝纤维化有关。 表皮生长因子受体被多种脂肪酸和内毒素1激活，这是其主要的表达途径。 通过激活CEK/ERK-PPARg信号通路上调CEACAM1。AIM将不会调查CEACAM1是否在肝细胞中起作用。 调节脂肪细胞特异性Fsp27基因(旁分泌调节)缺失的小鼠的肝纤维化进程。 检查肝星状细胞中FSP27基因缺失对肝细胞自主性和纤维化的影响。 经过深思熟虑和精心设计，一种新颖的小鼠基因模型(包括基因敲除和转基因)将被用来进行新的交叉研究。 脂肪组织和肝脏之间的对话，在通过基因改变促进肝纤维化的进一步发展过程中发挥着至关重要的作用。 FSP27.本提案的一大优势是两位医生之间的跨学科合作，包括肝脏脂肪和疾病。 和(脂肪)代谢)和(脂肪)和(脂肪)生物学和脂类(代谢)。从最强劲的初步数据中可以清楚地看到。 这些科学家在一项新的提案上进行了卓有成效的合作，该提案将描绘出世界上最新的生物路径。 NAFLD/NASH的发病机制研究表明，这可能会导致针对这一显著的健康问题的新的药物治疗方法。

Project Summary    Non-­alcoholic  fatty  liver  disease  (NAFLD),  the  most  common  of  liver  pathologies,  is  one  of  the  most  profound  health  disparities.  The  molecular  pathway(s)  associated  with  the  pathogenesis  of  NAFLD  and  its  subsequent progression to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) remains elusive. We have previously shown that  Carcinoembryonic antigen-­related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) plays a critical role in insulin clearance  in  the  liver  and  links  hyperinsulinemia  to  NAFLD/NASH.    Preliminary  data  identify  that  Cell  death-­Inducing  DFF45-­like Effector (Cidec;; also termed Fsp27), a lipid droplet associated protein that regulates lipolysis in the  adipose tissue, regulates liver metabolic function and fibrosis via hepatic CEACAM1. Most interestingly, we found  that  FSP27–/–  mice  exhibited  lower  hepatic  CEACAM1  levels  on  regular  and  HF  diets,  and  subsequently,  impaired insulin clearance and hyperinsulinemia that could in turn, mediate hepatic insulin resistance. In addition  to  hyperinsulinemia-­driven  hepatic  steatosis,  Fsp27–/–  mice  also  exhibited  elevated  plasma  Endothelin  1  and  spontaneous hepatic bridging-­fibrosis, comparable to the phenotype of Ceacam1 knockout mice. To study the  gain-­of-­function we have developed an innovative adipose-­specific transgenic mouse model expressing human-­ FSP27.  Our  preliminary  data  show  that  this  mouse  model  exhibits  normal  insulin  and  glucose  tolerance  in  response  to  HF  intake  in  parallel  to  a  remarkable  ~5-­fold  induction  of  hepatic  CEACAM1  protein  levels.  Since  lipolysis-­derived fatty acids from white adipose tissue (WAT) reduces hepatic CEACAM1 expression and forced  liver-­specific overexpression of CEACAM1 or its adenoviral-­mediated delivery protects against HF diet-­induced  insulin resistance and steatohepatitis, and fibrosis in WAT and liver, we hypothesize that reduction of FSP27 in  adipocytes  causes  FFA  release  and  redistribution  to  the  liver  to  reduce  hepatic  CEACAM1  levels  and  subsequently, cause hepatocyte injury and hepatic fibrosis. We postulate the underlying mechanisms to involve  activation  of  epidermal  growth  factor  receptor  by  fatty  acids  and  Endothelin  1,  the  expression  of  which  is  upregulated  by  the  MEK/ERK-­PPARg  pathway.    Aim  1  will  investigate  whether  CEACAM1  in  hepatocytes  regulates  hepatic  fibrosis  in  mice  with  adipocyte-­specific  deletion  of  Fsp27  (paracrine  regulation).  Aim  2  will  examine the cell-­autonomous fibrogenic effect of FSP27 deletion in hepatic stellate cells.  This approach is well-­ thought and well-­designed where novel mouse models (both knockout and transgenic) will be used to study the cross-­ talk  between  adipose  tissue  and  liver  which  plays  a  critical  role  in  the  development  of  hepatic  fibrosis  via  altering  FSP27. A strength of this proposal is an interdisciplinary collaboration between Drs. S. Najjar (fatty liver disease  and lipid metabolism) and V. Puri (adipose biology and lipid metabolism). As is clear from the strong preliminary data,  these  scientists  have  productively  collaborated  on  a  proposal  that  will  delineate  the  novel  pathways  in  the  pathogenesis of NAFLD/NASH that might lead to novel treatments against this remarkable health problem.