Structure and Function of C. Difficile Toxins

项目总结： 艰难梭菌感染综合征(CDI)是抗生素相关性腹泻最常见的主要原因之一。 在一些发达国家中，与胃肠炎相关的死亡病例被列为世界上最常见的疾病之一。 这是美国疾病控制和预防中心(CDC)发布的三项最紧迫的威胁。 与CDI相关的疾病主要是由两种同源的外毒素TcdA和TcdB介导的。 它们可以靶向细胞，破坏结肠上皮细胞，导致腹泻和结肠炎。受体结合蛋白。 这是确定毒素的主要作用途径的关键一步，并在很大程度上决定了毒素的趋向性，以及对这些受体的影响。 他们也是治疗药物干预的分子靶点。我们的建议的主要目标是进一步确定。 并对毒素受体进行表征，为毒素受体的识别、识别和识别奠定良好的结构基础。 利用这些新的知识，以获得对生物生物学、发病机制、疾病和疾病的机械性和理解性的理解。 TcdA的治疗方法和TcdB.的治疗方法。我们将采取一种新的多学科的治疗方法，将他们聚集在一起。 金荣生博士的团队在毒素结构/功能方面的专业知识，以及在毒素方面的专业知识。 董敏博士的研究小组的受体识别/发病机制研究。这项提出的工作框架是建立在基础上的。 我们的这两篇论文都发表了关于如何识别FrizzledB(FZD)等蛋白质作为TcdB受体的工作报告，以及广泛的研究。 关于毒素-受体相互作用的初步数据。我们将重点关注以下三个目标：(1)阐明目标。 Tcdb--FZD结构识别的结构基础和致病相关性；;需要(2)了解结构。 《TcdB》和《FZD》的影响力是有约束力的；;和(3)要识别和刻画一部小说《TcdA》。 受体通过CRISPR/Cas9基因介导的全基因组筛查进行调节。这些都是拟议中的研究。 这将为我们提供对毒素-受体相互作用的更全面的了解，以及它们是如何发挥作用的。 有助于研究TcdA和TcdB的毒性、生物学特性和发病机制。

Project Summary  Clostridium  difficile  infection  (CDI)  is  the  most  common  cause  of  antibiotic-­associated  diarrhea  and  gastroenteritis-­associated  death  among  developed  countries,  and  it  is  classified  as  one  of  the top three “urgent threats” by the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC). The  disease associated with CDI is mainly mediated by two homologous exotoxins, TcdA and TcdB.  They target and disrupt the colonic epithelium, leading to diarrhea and colitis. Receptor-­binding  is  a  critical  step  in  the  toxin’s  action  and  largely  determine  toxin  tropisms,  and  these  receptors  are  also  molecular  targets  for  therapeutic  interventions.  The  goal  of  our  proposal  is  to  identify  and  characterize  toxin  receptors,  establish  a  structural  basis  for  toxin-­receptor  recognition,  and  harness  this  knowledge  to  gain  a  mechanistic  understanding  of  the  biology,  pathogenesis,  and  therapy  of  TcdA  and  TcdB.  We  will  take  a  multi-­disciplinary  approach,  bringing  together  the  expertise  in  toxin  structure/function  of  Dr.  Rongsheng  Jin’s  group  with  the  expertise  in  toxin  receptor  identification/pathogenesis  of  Dr.  Min  Dong’s  group.  This  proposed  work  is  built  on  both our published work on identifying Frizzled (FZD) proteins as TcdB receptors, and extensive  preliminary  data  on  toxin-­receptor  interactions.  We  will  focus  on  three  aims:  (1)  elucidate  the  structural basis and pathogenic relevance of TcdB-­FZD recognition;; (2) understand the structure  of  TcdB  and  the  influence  of  FZD  binding;;  and  (3)  identify  and  characterize  novel  TcdA  receptors  through  a  CRISPR/Cas9  mediated  genome-­wide  screens.  These  proposed  studies  will  provide  a  comprehensive  understanding  of  toxin-­receptor  interactions  and  how  they  contribute to the toxin biology and pathogenesis of TcdA and TcdB.