Inflamm-aging of osteoprogenitor cells: A therapeutic target for improved bone healing - Resubmission - 1

项目摘要 衰老对所有组织的再生都有巨大的影响，包括骨骼。 当一个年轻的成年人骨折时， 在骨中，位于骨髓腔内的干细胞增殖并分化成成骨细胞。 这 该过程导致骨骼元件的再生，其生物力学性能完全恢复， 特性. 然而，在老年人中，这一过程往往是不够的，这将导致延迟愈合 反应和随后的医疗并发症。 最近，由NF-κ B B通路激活介导的慢性炎症与细胞凋亡的减少有关。 尽管NF-κB B的直接作用是抑制衰老皮肤、骨骼肌和神经系统的再生潜力， 对这些组织中干细胞功能的激活仍在研究中。 衰老细胞在 衰老组织被认为是慢性炎症的驱动因素，因为这些细胞分泌炎性物质， 影响整个周围细胞环境的因子，进一步刺激炎症。 这种与年龄相关的干细胞功能下降的潜在机制是这项建议的重点。 我们 假设慢性炎症的累积效应导致骨祖细胞功能障碍。 在这个提议中，我们将量化和定性祖细胞频率的年龄依赖性改变， 增殖和成骨分化的潜力，并确定这些变化是否是由 年龄老化或与年龄相关的炎症。虽然以前的研究表明， 本研究将首次评估来自老年动物的异种骨移植物的再生潜力， 老化对体内环境中同质祖细胞群体的影响。 在本建议的第二部分，我们将研究潜在的作用机制， 导致骨祖细胞衰老增加并导致再生功能障碍。 在这里，我们将确定激活端粒功能障碍和细胞衰老的机制。 从这个 实验，我们将了解，慢性炎症是否是减少再生功能的罪魁祸首， 老化的骨祖细胞，以及这一过程是否可逆。最后，我们将研究慢性 炎症对再生环境中老化骨祖细胞再生衰退的影响 并将利用先前目标中获得的信息设计一种治疗方法， 再生骨骼祖细胞。 这个高度转化的项目的目标是确定与年龄相关的成骨细胞减少的基础， 祖细胞功能，并因此定义了一个新的治疗靶点，以改善老年人的骨愈合 病人

Project Summary    Aging  has  a  dramatic  effect  on  regeneration  of  all  tissues,  bone  included.  When  a  young  adult  fractures  a  bone,  stem  cells  residing  within  the  bone  marrow  cavity  proliferate  and  differentiate  into  osteoblasts.  This  process  results  in  regeneration  of  the  skeletal  element  with  complete  restoration  of  its  biomechanical  properties.  In  the  elderly,  however,  this  process  is  often  inadequate,  which  will  result  in  a  delayed  healing  response and subsequent medical complications.   Chronic  inflammation  mediated  by  activation  of  the  NF-­κB  pathway  has  recently  been  linked  to  a  decline  in  regenerative  potential  in  aged  skin,  skeletal  muscle  and  nervous  system,  although  the  direct  effects  of  NF-­κB  activation  on  stem  cell  function  in  these  tissues  is  still  under  investigation.  Accumulation  of  senescent  cells  in  aging  tissues  has  been  suggested  as  the  driver  of  chronic  inflammation,  as  these  cells  secrete  inflammatory  factors, which affect the entire surrounding cellular milieu, further stimulating inflammation.   The  mechanisms  underlying  this  age-­related  decline  in  stem  cell  function  are  the  focus  of  this  proposal.  We  hypothesize that the accumulated effects of chronic inflammation lead to osteoprogenitor cell dysfunction.   Within this proposal, we will quantify and qualify age-dependent alterations in progenitor cell frequency, proliferative and osteogenic differentiation potential, and determine if these changes are caused by chronological aging or age-associated inflammation. While previous studies have demonstrated a reduced  regenerative potential of heterogeneous bone grafts from aged animals, this study will for the first time assess  the affect of aging on a homogeneous progenitor cell population in an in vivo environment.     In  the  second  part  of  this  proposal,  we  will  investigate  the  underlying  mechanism  of  action  that  is  responsible  for  increased  osteoprogenitor  cell  senescence  and  resulting  regenerative  dysfunction.  Here,  we  will  identify  the  machinery  that  activates  telomere  dysfunction  and  cell  senescence.  From  this  experiment,  we  will  learn,  whether  chronic  inflammation  is  the  culprit  for  reduced  regenerative  function  of  the  aged bone progenitor cell, and whether this process is reversible. Finally, we will study the effect of chronic  inflammation  on  the  regenerative  decline  of  the  aging  osteoprogenitor  cell  in  a  regenerative  context  and will utilize the information gained in the previous aims to design a therapeutic approach that will lead to the  rejuvenation of skeletal progenitor cells.   The  goal  of  this  highly  translational  project  is  to  identify  the  basis  of  the  age-­related  decline  in  osteogenic  progenitor  cell  function  and  thus  to  define  a  new  therapeutic  target  for  improved  bone  healing  in  the  elderly  patient.