Inflamm-aging of osteoprogenitor cells: A therapeutic target for improved bone healing - Resubmission - 1

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary    Aging  has  a  dramatic  effect  on  regeneration  of  all  tissues,  bone  included.  When  a  young  adult  fractures  a  bone,  stem  cells  residing  within  the  bone  marrow  cavity  proliferate  and  differentiate  into  osteoblasts.  This  process  results  in  regeneration  of  the  skeletal  element  with  complete  restoration  of  its  biomechanical  properties.  In  the  elderly,  however,  this  process  is  often  inadequate,  which  will  result  in  a  delayed  healing  response and subsequent medical complications.   Chronic  inflammation  mediated  by  activation  of  the  NF-­κB  pathway  has  recently  been  linked  to  a  decline  in  regenerative  potential  in  aged  skin,  skeletal  muscle  and  nervous  system,  although  the  direct  effects  of  NF-­κB  activation  on  stem  cell  function  in  these  tissues  is  still  under  investigation.  Accumulation  of  senescent  cells  in  aging  tissues  has  been  suggested  as  the  driver  of  chronic  inflammation,  as  these  cells  secrete  inflammatory  factors, which affect the entire surrounding cellular milieu, further stimulating inflammation.   The  mechanisms  underlying  this  age-­related  decline  in  stem  cell  function  are  the  focus  of  this  proposal.  We  hypothesize that the accumulated effects of chronic inflammation lead to osteoprogenitor cell dysfunction.   Within this proposal, we will quantify and qualify age-dependent alterations in progenitor cell frequency, proliferative and osteogenic differentiation potential, and determine if these changes are caused by chronological aging or age-associated inflammation. While previous studies have demonstrated a reduced  regenerative potential of heterogeneous bone grafts from aged animals, this study will for the first time assess  the affect of aging on a homogeneous progenitor cell population in an in vivo environment.     In  the  second  part  of  this  proposal,  we  will  investigate  the  underlying  mechanism  of  action  that  is  responsible  for  increased  osteoprogenitor  cell  senescence  and  resulting  regenerative  dysfunction.  Here,  we  will  identify  the  machinery  that  activates  telomere  dysfunction  and  cell  senescence.  From  this  experiment,  we  will  learn,  whether  chronic  inflammation  is  the  culprit  for  reduced  regenerative  function  of  the  aged bone progenitor cell, and whether this process is reversible. Finally, we will study the effect of chronic  inflammation  on  the  regenerative  decline  of  the  aging  osteoprogenitor  cell  in  a  regenerative  context  and will utilize the information gained in the previous aims to design a therapeutic approach that will lead to the  rejuvenation of skeletal progenitor cells.   The  goal  of  this  highly  translational  project  is  to  identify  the  basis  of  the  age-­related  decline  in  osteogenic  progenitor  cell  function  and  thus  to  define  a  new  therapeutic  target  for  improved  bone  healing  in  the  elderly  patient.