Inflamm-aging of osteoprogenitor cells: A therapeutic target for improved bone healing - Resubmission - 1

骨祖细胞的炎症老化：改善骨愈合的治疗目标 - Resubmission - 1

• 批准号: 10566144
• 负责人: Philipp Leucht
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: NEW YORK UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-03-15 至 2024-02-29
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10566144
• 关键词: 1 year old; Affect; Age; Aging; Animals; Anti-Inflammatory Agents; Back; Behavior; Biological Assay; Biomechanics; Bone Marrow; Bone Regeneration; Bone Transplantation; Cell Aging; Cell Count; Cell Separation; Cell physiology; Cells; Chronic; Chronology; Data; Defect; Degenerative Disorder; Disease; Elderly; Elements; Environment; Exhibits; Fibrous capsule of kidney; Fluorescence-Activated Cell Sorting; Fracture; Frequencies; Functional disorder; Future; Goals; Health; Impaired healing; Impairment; In Vitro; Individual; Inflammaging; Inflammation; Inflammatory; Inflammatory Response; Investigation; Knock-in; Knock-out; Lead; Learning; Life; Link; Mediating; Modeling; Mus; NF-kappa B; Natural regeneration; Nervous system structure; Osteoblasts; Osteogenesis; PTGS2 gene; Parabiosis; Pathway interactions; Patients; Pharmaceutical Preparations; Phenotype; Population; Process; Proliferating; Property; Quality of life; Regenerative capacity; Rejuvenation; Reporter; Role; Skeletal Muscle; Skeleton; Skin Aging; Stimulus; TNFRSF5 gene; Testing; Therapeutic; Time; Tissues; Translations; Trauma; Treatment Protocols; adult stem cell; age effect; age related; aged; bone; bone aging; bone healing; bone repair; cytokine; design; experimental study; functional decline; improved; in vivo; in vivo Model; inflammatory milieu; medical complication; middle age; mouse model; muscular system; negative affect; new therapeutic target; novel; older patient; osteogenic; osteoprogenitor cell; regeneration function; regeneration potential; regenerative; response; restoration; senescence; skeletal; skeletal disorder; skeletal stem cell; stem cell biology; stem cell biomarkers; stem cell function; stem cells; telomere; therapeutic target; young adult

Project Summary    Aging  has  a  dramatic  effect  on  regeneration  of  all  tissues,  bone  included.  When  a  young  adult  fractures  a  bone,  stem  cells  residing  within  the  bone  marrow  cavity  proliferate  and  differentiate  into  osteoblasts.  This  process  results  in  regeneration  of  the  skeletal  element  with  complete  restoration  of  its  biomechanical  properties.  In  the  elderly,  however,  this  process  is  often  inadequate,  which  will  result  in  a  delayed  healing  response and subsequent medical complications.   Chronic  inflammation  mediated  by  activation  of  the  NF-­κB  pathway  has  recently  been  linked  to  a  decline  in  regenerative  potential  in  aged  skin,  skeletal  muscle  and  nervous  system,  although  the  direct  effects  of  NF-­κB  activation  on  stem  cell  function  in  these  tissues  is  still  under  investigation.  Accumulation  of  senescent  cells  in  aging  tissues  has  been  suggested  as  the  driver  of  chronic  inflammation,  as  these  cells  secrete  inflammatory  factors, which affect the entire surrounding cellular milieu, further stimulating inflammation.   The  mechanisms  underlying  this  age-­related  decline  in  stem  cell  function  are  the  focus  of  this  proposal.  We  hypothesize that the accumulated effects of chronic inflammation lead to osteoprogenitor cell dysfunction.   Within this proposal, we will quantify and qualify age-dependent alterations in progenitor cell frequency, proliferative and osteogenic differentiation potential, and determine if these changes are caused by chronological aging or age-associated inflammation. While previous studies have demonstrated a reduced  regenerative potential of heterogeneous bone grafts from aged animals, this study will for the first time assess  the affect of aging on a homogeneous progenitor cell population in an in vivo environment.     In  the  second  part  of  this  proposal,  we  will  investigate  the  underlying  mechanism  of  action  that  is  responsible  for  increased  osteoprogenitor  cell  senescence  and  resulting  regenerative  dysfunction.  Here,  we  will  identify  the  machinery  that  activates  telomere  dysfunction  and  cell  senescence.  From  this  experiment,  we  will  learn,  whether  chronic  inflammation  is  the  culprit  for  reduced  regenerative  function  of  the  aged bone progenitor cell, and whether this process is reversible. Finally, we will study the effect of chronic  inflammation  on  the  regenerative  decline  of  the  aging  osteoprogenitor  cell  in  a  regenerative  context  and will utilize the information gained in the previous aims to design a therapeutic approach that will lead to the  rejuvenation of skeletal progenitor cells.   The  goal  of  this  highly  translational  project  is  to  identify  the  basis  of  the  age-­related  decline  in  osteogenic  progenitor  cell  function  and  thus  to  define  a  new  therapeutic  target  for  improved  bone  healing  in  the  elderly  patient.

项目总结： -- 衰老对包括骨骼在内的所有组织的再生能力都产生了戏剧性的影响。当一个年轻的成年人骨折时，就会发生骨折。 居住在骨髓腔内的骨和干细胞可以增殖，并分化为成骨细胞。 这一过程的结果是骨骼骨元素的再生能力，以及其生物力学功能的完整修复能力。 财产。然而，在老年人中，这一过程往往是不充分的，这将导致疾病延迟愈合。 应对措施以及随后的医疗保险并发症。 由核因子-κB信号通路的激活所介导的慢性炎症最近被认为可能与糖尿病的发病率下降有关。 衰老的皮肤、骨骼肌和神经系统的再生潜力很大，尽管这是核因子-κB的直接副作用。 这些组织中干细胞功能的激活情况仍在调查中。衰老干细胞的蓄积速度加快。 老化的组织被认为是慢性炎症的主要驱动因素，因为这些细胞可以分泌炎症因子。 这些因素可能会影响整个细胞周围的环境，从而进一步刺激炎症。 这一年龄相关性干细胞功能下降的潜在机制是这项新提案的主要焦点。 假设慢性骨炎的累积效应会导致骨祖细胞功能障碍。 在这项新的提案中，我们将进一步量化和限定祖细胞频率中与年龄相关的变化， 增殖和成骨分化潜能，并确定这些变化是否由 按时间顺序老化或与年龄相关的炎症。尽管之前的研究表明，这种情况有所减少。 这项研究将首次对老年动物的异种异种骨移植进行再生和潜在的评估。 在体内环境中，这些因素会影响衰老对同种异基因祖细胞和细胞群体的影响。 在本提案的第二部分中，我们将继续调查这一行动的基本机制。 导致成骨祖细胞数量增加，导致细胞衰老，并导致再生能力障碍。 在这里，我们将进一步确定激活端粒功能障碍和细胞衰老的主要机制。 通过实验，我们将进一步了解，慢性炎症是否是老年人再生神经功能障碍的罪魁祸首。 随着年龄的增长，骨祖细胞的数量不断增加，这一过程是否不可逆转。最后，我们将继续研究慢性骨质疏松症的临床效应。 在一个更具再生性的背景下，炎症导致了成骨细胞的老化和再生能力的下降。 此外，它还将利用在前一次会议中获得的最新信息，旨在设计一种新的治疗方法，这将有助于我们解决问题。 骨骼神经前体细胞的返老还童。 这一高度转化的骨移植项目的主要目标是找出成骨能力与年龄相关的成骨能力下降的主要基础。 祖细胞的功能和功能因此被用来定义一种新的治疗和靶向治疗药物，用于改善老年人的骨骼和愈合能力。 有耐心的。