The role of glutaminolysis as a therapeutic target in T-ALL

摘要： -- 人类癌症研究的一个关键标志是癌症特异性代谢基因的重新连接。值得注意的是，这一关键领域的研究已经取得了进展。 在过去十年中，在几项新的研究证明关键的癌基因在人类癌症中起作用后，人们重新引起了人们的关注。 如AKT、KRAS、MYC或NOTCH1，它们对原发细胞的代谢有不同的影响和特定的影响。 这导致了一种新的假设，即选择性地针对这些路线中的一条可能是一种非常有吸引力的治疗性治疗方法。 在这种背景下，我最近发现，谷氨酰胺溶解是NOTCH1驱动的急性T细胞谱系中的一种关键途径。 淋巴母细胞性白血病(T-ALL)是一种常见的血液学和恶性肿瘤，在高达20%的儿童中发生复发。 50%的成年癌症患者最终死于一种难治性疾病。更重要的是，对谷氨酰胺溶解的抑制作用。 从遗传学上讲，通过删除谷氨酰胺酶(GLS)，或者从药理上讲，通过使用谷氨酰胺酶抑制剂，可以获得更好的抗白血病效果。 Effect And与其他抗NOTCH1药物疗法高度协同。值得注意的是，GLS药物选择性药物目前还在研发中。 用于治疗血液病、恶性肿瘤和谷氨酰胺溶解症的临床试验中探索的药物也已被建议作为一种治疗方法。 然而，谷氨酰胺在体内肿瘤中的重要作用仍未得到很好的了解。 而GLS缺陷的TALL最终也不会取得进展，这突显出我们需要更多地了解这些问题的机制。 旧病复发。我的初步数据显示，谷氨酰胺衍生的碳排放可能不会进入新的TCA循环和GLS-- 有缺陷的T-all可能仍然不会使用谷氨酰胺，即使在谷氨酰胺酶几乎没有的情况下也是如此。此外，这是我的初步研究数据。 指出谷氨酰胺酶在植物茎化中的重要作用。因此，这项研究和建议旨在：1)剖析谷氨酰胺酶在植物茎中的作用。 谷氨酰胺酶在活体动物中的作用，并揭开了人类逃脱的主要机制；;(2)将解决的主要作用。 谷氨酰胺分解与茎干有关；;1和3)将识别具有药理作用和抑制作用的合成的致死途径/基因。 应用CRIPSR/Cas9对谷氨酰胺酶基因缺失的谷氨酰胺酶进行体外筛选和实验。 治疗药物的实验正在体内进行。这些研究将进一步揭示尚未发现的基本治疗机制。 牵涉到T-ALL的主要代谢过程和表观遗传学改变，这将有助于我们更好地理解GLS的主要作用。 而谷氨酰胺分解作用在癌症、癌症和癌症中的作用将有助于我们理性地设计一种新的代谢物或表观遗传学靶向的组合。 治疗方法认为，这将导致更强的治疗效果，并降低复发的可能性。

ABSTRACT    A key hallmark of human cancer is cancer-­specific metabolic rewiring. Notably, this area of research has gained  renewed attention in the last decade after several studies demonstrated that key oncogenes in human cancer,  such  as  AKT,  KRas,  MYC  or  NOTCH1,  have  differential  and  specific  effects  on  primary  cellular  metabolism,  leading to the hypothesis that selective targeting of those routes might be an attractive therapeutic approach. In  this context, I recently identified glutaminolysis as a critical pathway in NOTCH1-­driven T-­lineage acute  lymphoblastic leukemia (T-­ALL), a hematological malignancy where relapses occur in up to 20% of pediatric  and 50% of adult patients, who ultimately succumb to refractory disease. Importantly, inhibition of glutaminolysis  genetically, via deletion of glutaminase (Gls), or pharmacologically, using Gls inhibitors, results in anti-­leukemic  effects and is highly synergistic with anti-­NOTCH1 therapies. Notably, Gls selective inhibitors are currently being  explored  in  clinical  trials  for  hematological  malignancies,  and  glutaminolysis  has  also  been  proposed  as  a  therapeutic target in a variety of solid tumors. However, the role of glutamine in vivo is still not well understood  and  Gls-­deficient  T-­ALLs  eventually  progress,  underscoring  the  need  to  understand  the  mechanisms  of  relapse.  My  preliminary  data  suggests  that  glutamine-­derived  carbon  might  feed  into  the  TCA  cycle  and  Gls-­ deficient  T-­ALLs  might  still  use  glutamine  even  in  the  absence  of  glutaminase.  Moreover,  my  preliminary  data  points  to  a  role  of  glutaminase  in  stemness.  Therefore,  this  research  proposal  seeks  to:  1)  dissect  the  role  of  glutaminase  in  T-­ALL  in  vivo  and  unravel  the  mechanisms  of  escape  to  Gls  loss;;  2)  address  the  role  of  glutaminolysis  in  stemness;;  and  3)  identify  synthetic  lethal  pathways/genes  with  pharmacological  inhibition  of  glutaminase  or  with  genetic  loss  of  glutaminase  using  CRIPSR/Cas9  screens  in  vitro  and  experimental  therapeutic  experiments  in  vivo.  These  studies  will  reveal  as  yet  undiscovered  fundamental  mechanisms  implicated in the metabolic and epigenetic rewiring of T-­ALL, will advance our understanding of the role of Gls  and glutaminolysis in cancer, and will help us rationally design combinations of metabolic or epigenetic targeted  therapies that will result in stronger therapeutic effects with decreased chances of relapse.