The role of glutaminolysis as a therapeutic target in T-ALL

摘要 人类癌症的一个关键标志是癌症特异性代谢重新布线。值得注意的是，这一研究领域已经获得了 在过去的十年中，在几项研究表明人类癌症中的关键癌基因， 例如AKT、KRas、MYC或NOTCH 1，对初级细胞代谢具有不同的和特异性的作用， 这导致了这样的假设，即选择性靶向这些途径可能是一种有吸引力的治疗方法。在 在这种背景下，我最近发现，在NOTCH 1-β驱动的T细胞系急性炎症反应中， 淋巴母细胞白血病（T-ALL）是一种血液恶性肿瘤，在儿童中复发率高达20%。 50%的成年患者最终死于难治性疾病。重要的是，抑制多巴胺分解 在遗传学上，通过使用Gls抑制剂缺失转氨酶（Gls）或GST， 作用，并且与抗HIV-NOTCH 1疗法高度协同。值得注意的是，Gls选择性抑制剂目前正在被研究。 在血液恶性肿瘤的临床试验中进行了探索，并提出了氨解作为一种治疗方法。 在各种实体瘤中的治疗靶点。然而，谷氨酰胺在体内的作用仍不清楚 和Gls-β缺陷的T细胞ALL最终进展，强调需要了解的机制， 复发 我的初步数据表明，谷氨酰胺衍生的碳可能会进入TCA循环和Gls-β。 缺陷型T细胞ALL即使在缺乏谷氨酰胺酶的情况下仍可能使用谷氨酰胺。 此外，我的初步数据 表明了转氨酶在干性中的作用。 因此，本研究建议：1）剖析 在体内T-ALL中的谷氨酰胺酶，并解开逃逸到Gls损失的机制; 干性中的氨解; 3）鉴定具有药理学抑制的合成致死途径/基因， 在体外和实验中使用CRIPSR/Cas9筛选具有转氨酶或具有转氨酶的遗传缺失的人 体内治疗实验。 这些研究将揭示尚未发现的基本机制 与T-ALL的代谢和表观遗传重新连接有关，将促进我们对Gls作用的理解。 以及癌症中的氨解，并将帮助我们合理设计代谢或表观遗传靶向治疗的组合。 这些疗法将产生更强的治疗效果，减少复发的机会。

ABSTRACT    A key hallmark of human cancer is cancer-­specific metabolic rewiring. Notably, this area of research has gained  renewed attention in the last decade after several studies demonstrated that key oncogenes in human cancer,  such  as  AKT,  KRas,  MYC  or  NOTCH1,  have  differential  and  specific  effects  on  primary  cellular  metabolism,  leading to the hypothesis that selective targeting of those routes might be an attractive therapeutic approach. In  this context, I recently identified glutaminolysis as a critical pathway in NOTCH1-­driven T-­lineage acute  lymphoblastic leukemia (T-­ALL), a hematological malignancy where relapses occur in up to 20% of pediatric  and 50% of adult patients, who ultimately succumb to refractory disease. Importantly, inhibition of glutaminolysis  genetically, via deletion of glutaminase (Gls), or pharmacologically, using Gls inhibitors, results in anti-­leukemic  effects and is highly synergistic with anti-­NOTCH1 therapies. Notably, Gls selective inhibitors are currently being  explored  in  clinical  trials  for  hematological  malignancies,  and  glutaminolysis  has  also  been  proposed  as  a  therapeutic target in a variety of solid tumors. However, the role of glutamine in vivo is still not well understood  and  Gls-­deficient  T-­ALLs  eventually  progress,  underscoring  the  need  to  understand  the  mechanisms  of  relapse.  My  preliminary  data  suggests  that  glutamine-­derived  carbon  might  feed  into  the  TCA  cycle  and  Gls-­ deficient  T-­ALLs  might  still  use  glutamine  even  in  the  absence  of  glutaminase.  Moreover,  my  preliminary  data  points  to  a  role  of  glutaminase  in  stemness.  Therefore,  this  research  proposal  seeks  to:  1)  dissect  the  role  of  glutaminase  in  T-­ALL  in  vivo  and  unravel  the  mechanisms  of  escape  to  Gls  loss;;  2)  address  the  role  of  glutaminolysis  in  stemness;;  and  3)  identify  synthetic  lethal  pathways/genes  with  pharmacological  inhibition  of  glutaminase  or  with  genetic  loss  of  glutaminase  using  CRIPSR/Cas9  screens  in  vitro  and  experimental  therapeutic  experiments  in  vivo.  These  studies  will  reveal  as  yet  undiscovered  fundamental  mechanisms  implicated in the metabolic and epigenetic rewiring of T-­ALL, will advance our understanding of the role of Gls  and glutaminolysis in cancer, and will help us rationally design combinations of metabolic or epigenetic targeted  therapies that will result in stronger therapeutic effects with decreased chances of relapse.