The role of glutaminolysis as a therapeutic target in T-ALL

点击翻译按钮获取中文摘要

ABSTRACT    A key hallmark of human cancer is cancer-­specific metabolic rewiring. Notably, this area of research has gained  renewed attention in the last decade after several studies demonstrated that key oncogenes in human cancer,  such  as  AKT,  KRas,  MYC  or  NOTCH1,  have  differential  and  specific  effects  on  primary  cellular  metabolism,  leading to the hypothesis that selective targeting of those routes might be an attractive therapeutic approach. In  this context, I recently identified glutaminolysis as a critical pathway in NOTCH1-­driven T-­lineage acute  lymphoblastic leukemia (T-­ALL), a hematological malignancy where relapses occur in up to 20% of pediatric  and 50% of adult patients, who ultimately succumb to refractory disease. Importantly, inhibition of glutaminolysis  genetically, via deletion of glutaminase (Gls), or pharmacologically, using Gls inhibitors, results in anti-­leukemic  effects and is highly synergistic with anti-­NOTCH1 therapies. Notably, Gls selective inhibitors are currently being  explored  in  clinical  trials  for  hematological  malignancies,  and  glutaminolysis  has  also  been  proposed  as  a  therapeutic target in a variety of solid tumors. However, the role of glutamine in vivo is still not well understood  and  Gls-­deficient  T-­ALLs  eventually  progress,  underscoring  the  need  to  understand  the  mechanisms  of  relapse.  My  preliminary  data  suggests  that  glutamine-­derived  carbon  might  feed  into  the  TCA  cycle  and  Gls-­ deficient  T-­ALLs  might  still  use  glutamine  even  in  the  absence  of  glutaminase.  Moreover,  my  preliminary  data  points  to  a  role  of  glutaminase  in  stemness.  Therefore,  this  research  proposal  seeks  to:  1)  dissect  the  role  of  glutaminase  in  T-­ALL  in  vivo  and  unravel  the  mechanisms  of  escape  to  Gls  loss;;  2)  address  the  role  of  glutaminolysis  in  stemness;;  and  3)  identify  synthetic  lethal  pathways/genes  with  pharmacological  inhibition  of  glutaminase  or  with  genetic  loss  of  glutaminase  using  CRIPSR/Cas9  screens  in  vitro  and  experimental  therapeutic  experiments  in  vivo.  These  studies  will  reveal  as  yet  undiscovered  fundamental  mechanisms  implicated in the metabolic and epigenetic rewiring of T-­ALL, will advance our understanding of the role of Gls  and glutaminolysis in cancer, and will help us rationally design combinations of metabolic or epigenetic targeted  therapies that will result in stronger therapeutic effects with decreased chances of relapse.