Mechanisms of SEMA4D mediated breast cancer to brain metastasis

总结 脑转移是许多癌症类型（两种最常见的癌症类型）的发病率和死亡率很高的原因 肺癌和乳腺癌。 这种毁灭性的并发症是由一种罕见的循环系统疾病引起的。 肿瘤细胞（CTC）脱落到血流中。 CTC穿过血脑屏障（BBB）是一种免疫抑制剂。 脑转移的第一步 因此，了解CTC如何突破BBB至关重要 用于开发预测、预防或治疗脑转移的方法。 我们最近的研究使用体外扩增 从乳腺癌患者中分离的CTC鉴定出一种跨膜表面受体SEMA 4D， 通过使CTC能够通过与脑内皮细胞上的配体PLXNB 1结合而穿过BBB， 细胞（BEC）。 我们的初步数据现在显示，SEMA 4D刺激导致肿瘤中的雅普/TAZ信号传导。 细胞，一种众所周知的促进细胞运动和迁移的途径，最近与发育有关。 脑转移 因此，我们假设通过SEMA 4D的“反向信号传导”的作用， 细胞质尾区以激活雅普信号传导，从而与SEMA 4D-PLXNB 1结合至BEC协同作用， 突破BBB 我们将利用我们独特的患者来源的CTC资源，以及体外和体内BBB 轮回实验来验证我们的假设 本提案的总体目标是剖析 SEMA 4 D与雅普信号传导的联系机制，以及雅普在SEMA 4 D-β介导的BBB迁移中的作用。 阐明SEMA 4D和雅普信号传导的联合作用将使我们能够设计潜在的治疗方案。 预防SEMA 4D-β介导的脑转移的方法。 这些知识也将提供一个机械的 确定其他BBB迁移引发剂的基础，这些引发剂可以通过受体拴系类似地起作用， BEC和随后的雅普激活，这可能对识别预测性 脑转移的生物标志物。

Summary  Brain metastasis accounts for significant morbidity and mortality of many cancer types, the two most common  being  lung  and  breast  cancers.  This  devastating  complication  is  initiated  by  a  rare  subset  of  the  circulating  tumor  cells  (CTCs)  shed  into  the  blood  stream.  The  crossing  of  the  blood-­brain  barrier  (BBB)  by  CTCs  is  the  first  critical  step  that  initiates  brain  metastasis.  Thus,  understanding  how  CTCs  can  breach  the  BBB  is  critical  for  developing  means  to  predict,  prevent,  or  treat  brain  metastasis.  Our  recent  study  using  ex  vivo  expanded  CTCs  isolated  from  breast  cancer  patients  identified  a  transmembrane  surface  receptor,  SEMA4D,  promotes  brain metastasis by enabling CTCs to cross the BBB via binding to its ligand PLXNB1 on the brain endothelial  cells  (BECs).  Our  preliminary  data  now  show  that  SEMA4D  stimulation  leads  to  YAP/TAZ  signaling  in  tumor  cells,  a pathway  well  known  to  promote  cell  motility  and  migration, and  recently  implicated  in  the development  of  brain  metastasis.  Therefore,  we  hypothesize  a  role  for  “reverse  signaling”  through  the  SEMA4D  cytoplasmic  tails  to  activate  YAP  signaling  for  synergizing  with  SEMA4D-­PLXNB1  tethering  to  the  BECs  to  breach  the  BBB.  We  will  utilize  our  unique  resources  of  patient-­derived  CTCs,  and  in  vitro  and  in  vivo  BBB  transmigration  assays  to  test  our  hypothesis.  The  overall  objective  of  this  proposal  is  to  dissect  the  detailed  mechanisms linking SEMA4D to YAP signaling, and the role for YAP in SEMA4D-­mediated BBB transmigration.  Delineating  the  combinatory  effect  of  SEMA4D  and  YAP  signaling  will  allow  us  to  design  potential  therapeutic  approaches  to  prevent  SEMA4D-­mediated  brain  metastasis.  Such  knowledge  will  also  provide  a  mechanistic  basis for identifying additional BBB transmigration initiators that could act similarly through receptor tethering to  BECs  and  subsequent  activation  of  YAP,  which  could  have  a  broader  impact  on  identifying  predictive  biomarkers for brain metastasis.