Mechanisms of SEMA4D mediated breast cancer to brain metastasis

摘要： 脑转移癌是许多癌症类型中显著的发病率和死亡率的原因，是最常见的两种癌症。 患有肺癌和乳腺癌。这一毁灭性的并发症通常是由一种罕见的血液循环亚型引起的。 肿瘤细胞(CTCs)已经进入血液流动。由CTCs产生的血脑屏障(BBB)是最重要的。 第一个关键的步骤是它引发了脑转移。因此，了解CTC如何才能避免违反血脑屏障是非常关键的。 对于我们来说，开发新技术意味着能够预测、预防或治疗脑转移。我们最近的一项研究扩大了使用体外实验的可能性。 CTC从乳腺癌患者身上分离出一种新的跨膜表面抗原受体SEMA4D，它能促进肿瘤的发生。 脑转移的预防方法是使CTCs能够通过结合蛋白将其主要配体PLXNB1结合到血管内皮细胞上，从而跨越血脑屏障。 细胞学(BECs)。我们的初步实验数据现在表明，SEMA4D信号刺激导致了YAP/TAZ信号在肿瘤中的作用。 细胞，一个众所周知的促进细胞运动和细胞迁移的途径，最近被认为参与了细胞的发展。 因此，我们假设，通过研究SEMA4D，我们将扮演一个重要的角色，即通过SEMA4D来传递“反向信号”。 细胞质尾巴激活Yap信号转导系统与SEMA4D-PLXNB1信号转导系统协同工作，以支持BEC的信号转导。 我们将继续利用我们独特的资源，包括患者来源的CTCs，体外培养和移植，以及体内移植的BBB。 轮回分析是为了检验我们的假设。这项新提案的总体和客观结果是要对其进行详细的剖析。 将SEMA4D与YAP的信号联系起来的机制，以及Yap在SEMA4D介导的BBB轮回中的主要作用。 勾勒出SEMA4D基因和YAP基因信号的最佳组合效应，将使我们能够更好地设计潜在的治疗药物。 预防SEMA4D介导的脑转移的方法。这样的知识基础也将提供一种新的机制。 确定额外的BBB和轮回发起者的基础是，他们可以通过受体和拴系分子的方式采取类似的行动。 BEC负责并随后激活了Yap，这可能会对识别可预测性数据产生更广泛的影响。 生物标记物与脑转移有关。

Summary  Brain metastasis accounts for significant morbidity and mortality of many cancer types, the two most common  being  lung  and  breast  cancers.  This  devastating  complication  is  initiated  by  a  rare  subset  of  the  circulating  tumor  cells  (CTCs)  shed  into  the  blood  stream.  The  crossing  of  the  blood-­brain  barrier  (BBB)  by  CTCs  is  the  first  critical  step  that  initiates  brain  metastasis.  Thus,  understanding  how  CTCs  can  breach  the  BBB  is  critical  for  developing  means  to  predict,  prevent,  or  treat  brain  metastasis.  Our  recent  study  using  ex  vivo  expanded  CTCs  isolated  from  breast  cancer  patients  identified  a  transmembrane  surface  receptor,  SEMA4D,  promotes  brain metastasis by enabling CTCs to cross the BBB via binding to its ligand PLXNB1 on the brain endothelial  cells  (BECs).  Our  preliminary  data  now  show  that  SEMA4D  stimulation  leads  to  YAP/TAZ  signaling  in  tumor  cells,  a pathway  well  known  to  promote  cell  motility  and  migration, and  recently  implicated  in  the development  of  brain  metastasis.  Therefore,  we  hypothesize  a  role  for  “reverse  signaling”  through  the  SEMA4D  cytoplasmic  tails  to  activate  YAP  signaling  for  synergizing  with  SEMA4D-­PLXNB1  tethering  to  the  BECs  to  breach  the  BBB.  We  will  utilize  our  unique  resources  of  patient-­derived  CTCs,  and  in  vitro  and  in  vivo  BBB  transmigration  assays  to  test  our  hypothesis.  The  overall  objective  of  this  proposal  is  to  dissect  the  detailed  mechanisms linking SEMA4D to YAP signaling, and the role for YAP in SEMA4D-­mediated BBB transmigration.  Delineating  the  combinatory  effect  of  SEMA4D  and  YAP  signaling  will  allow  us  to  design  potential  therapeutic  approaches  to  prevent  SEMA4D-­mediated  brain  metastasis.  Such  knowledge  will  also  provide  a  mechanistic  basis for identifying additional BBB transmigration initiators that could act similarly through receptor tethering to  BECs  and  subsequent  activation  of  YAP,  which  could  have  a  broader  impact  on  identifying  predictive  biomarkers for brain metastasis.