The Role of IL-II in the development of autoimmune response in multiple sclerosis

点击翻译按钮获取中文摘要

Multiple  sclerosis  (MS),  a  central  nervous  system  (CNS)  inflammatory  demyelinating  disease,  is  a  leading  cause  of  disability  in  the  young  adult  population.    While  dramatic  progress  has  been  made  in  our  understanding  of  the  disease  pathogenesis,  the  initial  disease-­triggering  events  remain  poorly  understood.  Since  immunomodulatory  therapies  are  most  effective  when  administered  early  in  the  course of the disease, we are seeking biomarkers of the clinically isolated syndrome (CIS) suggestive  of MS, the earliest phase of the disease.  Our preliminary studies have identified IL-­11, a new Th17  cell-­polarizing  cytokine,  as  the  most  significantly  increased  cytokine  in  the  serum  and  cerebrospinal  fluid  (CSF)  of  CIS  patients,  whose  serum  levels  are  increased  during  clinical  exacerbations  of  the  disease.    CD4+  cells  are  the  main  source  of  IL-­11  in  the  peripheral  circulation.    The  percentage  of  IL-­ 11+CD4+  cells  is  increased  in  the  peripheral  circulation  of  CIS  patients  in  comparison  to  matched  healthy controls (HCs), and they significantly accumulate in the CSF and the active brain MS lesions in  comparison to matched blood samples.  Animal studies have confirmed the causal role of IL-­11 in the  exacerbation  of  relapsing  remitting  (RR)  experimental  autoimmune  encephalomyelitis  (EAE),  since  IL-­ 11 administration worsened clinical course and induced increased numbers of IL-­17A+CD4+ cells in the  central  nervous  system  (CNS)  inflammatory  infiltrates.    Our  central  hypothesis  is  that  IL-­11  induces  CD4+ cell migratory capacity and encephalitogenicity, mediated via up-­regulation of CCR6, ICAM-­1 and  VLA-­4, which mediate CD4+ cells trans-­endothelial migration.  We propose that IL-­11+CD4+ cells, which  are  also  expanded  in  the  presence  of  IL-­11,  may  represent  a  pathogenic  cell  subset,  whose  transcriptional profiling and T cell receptor (TCR)Vb repertoire will elucidate their function and antigen  specificity.    aIL-­11R  mAb  treatment  of  RRAEA  will  provide  pre-­clinical  data  and  identify  markers  of  therapeutic effect for this new therapeutic approach.  The objective of this study is (1) to identify the  molecular  mechanisms  involved  in  IL-­11-­induced  migration  of  CD4+  cell  subsets  to  the  CNS  in  CIS  patients,  (2)  to  characterize  the  phenotype,  transcriptional  profile  and  TCRVb  repertoire  of  CSF-­ enriched  IL-­11+CD4+  cells  in  CIS  patients,  and  (3)  to  examine  the  potential  of  IL-­11  to  induce  encephalitogenic CD4+ cells capable of passively transferring disease, and to determine the therapeutic  effect of aIL-­11R mAb in RREAE, an animal model of the disease.  The results are expected to provide  biomarkers  of  early  autoimmune  response  in  CIS  patients  and  to  identify  selective  therapeutic  targets  for this disabling disease.