The Role of IL-II in the development of autoimmune response in multiple sclerosis

IL-II 在多发性硬化症自身免疫反应发展中的作用

• 批准号: 10442499
• 负责人: Silva Markovic-Plese
• 金额: $ 39万
• 依托单位: THOMAS JEFFERSON UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-07-11 至 2023-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10442499
• 关键词: Animal Disease Models; Animals; Antigens; Attenuated; Autoimmune Responses; Biological Markers; Biopsy Specimen; Blood Circulation; Blood specimen; Brain; CCR6 gene; CD4 Positive T Lymphocytes; Cell Adhesion Molecules; Cell Differentiation process; Cells; Cerebrospinal Fluid; Clinical; Clinical Data; Demyelinating Diseases; Development; Disease; Disease remission; Endothelial Cells; Endothelium; Event; Exhibits; Experimental Autoimmune Encephalomyelitis; Flare; Flow Cytometry; Gene Expression Profile; Gene Expression Profiling; Human; Immunohistochemistry; In Vitro; Inflammatory; Inflammatory Infiltrate; Integrin alpha4beta1; Intercellular adhesion molecule 1; Interleukin-11; Interleukin-17; Knockout Mice; Lesion; Mediating; Migration Assay; Modeling; Molecular; Monoclonal Antibodies; Multiple Sclerosis; Multiple Sclerosis Lesions; Mus; Neuraxis; Pathogenesis; Pathogenicity; Patients; Peripheral; Phase; Phenotype; Population; Relapse; Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis; Role; Serum; Severity of illness; Signal Pathway; Source; Specificity; Spinal Cord; Suggestion; Syndrome; T-Cell Receptor; T-Lymphocyte Subsets; Testing; Therapeutic; Therapeutic Effect; Up-Regulation; base; brain magnetic resonance imaging; cytokine; disability; disabling disease; early detection biomarkers; experimental study; immunomodulatory therapies; in vivo; interleukin-11 receptor; migration; multiple sclerosis patient; novel therapeutic intervention; polarized cell; pre-clinical; prevent; response; therapeutic biomarker; therapeutic target; transcriptome; transcriptome sequencing; young adult

Multiple  sclerosis  (MS),  a  central  nervous  system  (CNS)  inflammatory  demyelinating  disease,  is  a  leading  cause  of  disability  in  the  young  adult  population.    While  dramatic  progress  has  been  made  in  our  understanding  of  the  disease  pathogenesis,  the  initial  disease-­triggering  events  remain  poorly  understood.  Since  immunomodulatory  therapies  are  most  effective  when  administered  early  in  the  course of the disease, we are seeking biomarkers of the clinically isolated syndrome (CIS) suggestive  of MS, the earliest phase of the disease.  Our preliminary studies have identified IL-­11, a new Th17  cell-­polarizing  cytokine,  as  the  most  significantly  increased  cytokine  in  the  serum  and  cerebrospinal  fluid  (CSF)  of  CIS  patients,  whose  serum  levels  are  increased  during  clinical  exacerbations  of  the  disease.    CD4+  cells  are  the  main  source  of  IL-­11  in  the  peripheral  circulation.    The  percentage  of  IL-­ 11+CD4+  cells  is  increased  in  the  peripheral  circulation  of  CIS  patients  in  comparison  to  matched  healthy controls (HCs), and they significantly accumulate in the CSF and the active brain MS lesions in  comparison to matched blood samples.  Animal studies have confirmed the causal role of IL-­11 in the  exacerbation  of  relapsing  remitting  (RR)  experimental  autoimmune  encephalomyelitis  (EAE),  since  IL-­ 11 administration worsened clinical course and induced increased numbers of IL-­17A+CD4+ cells in the  central  nervous  system  (CNS)  inflammatory  infiltrates.    Our  central  hypothesis  is  that  IL-­11  induces  CD4+ cell migratory capacity and encephalitogenicity, mediated via up-­regulation of CCR6, ICAM-­1 and  VLA-­4, which mediate CD4+ cells trans-­endothelial migration.  We propose that IL-­11+CD4+ cells, which  are  also  expanded  in  the  presence  of  IL-­11,  may  represent  a  pathogenic  cell  subset,  whose  transcriptional profiling and T cell receptor (TCR)Vb repertoire will elucidate their function and antigen  specificity.    aIL-­11R  mAb  treatment  of  RRAEA  will  provide  pre-­clinical  data  and  identify  markers  of  therapeutic effect for this new therapeutic approach.  The objective of this study is (1) to identify the  molecular  mechanisms  involved  in  IL-­11-­induced  migration  of  CD4+  cell  subsets  to  the  CNS  in  CIS  patients,  (2)  to  characterize  the  phenotype,  transcriptional  profile  and  TCRVb  repertoire  of  CSF-­ enriched  IL-­11+CD4+  cells  in  CIS  patients,  and  (3)  to  examine  the  potential  of  IL-­11  to  induce  encephalitogenic CD4+ cells capable of passively transferring disease, and to determine the therapeutic  effect of aIL-­11R mAb in RREAE, an animal model of the disease.  The results are expected to provide  biomarkers  of  early  autoimmune  response  in  CIS  patients  and  to  identify  selective  therapeutic  targets  for this disabling disease.

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病， 是年轻人残疾的主要原因。 虽然在这方面取得了巨大进展， 尽管我们对疾病的发病机制了解不多，但最初的疾病触发事件仍然很少 由于免疫调节疗法在早期给药时最有效， 在疾病的过程中，我们正在寻找临床孤立综合征（CIS）的生物标志物， 我们的初步研究已经鉴定了IL-11，一种新的Th 17， 细胞极化细胞因子是血清和脑脊髓中增加最显着的细胞因子， CIS患者的脑脊液（CSF），其血清水平在CIS的临床恶化期间增加。 疾病 CD 4+细胞是外周循环中IL-11的主要来源。 白细胞介素-β（IL-β） CIS患者外周循环中的11+ CD 4+细胞与匹配的 健康对照组（HC）中，它们在CSF和活动性脑MS病变中显著蓄积， 动物研究已经证实了IL-11在这些疾病中的因果作用。 复发缓解型（RR）实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的加重，因为IL-10 11次给药使临床病程恶化，并诱导IL-γ 17 A + CD 4+细胞数量增加 中枢神经系统（CNS）炎性浸润。 我们的中心假设是IL-11诱导 CD 4+细胞迁移能力和致脑炎性，通过上调CCR 6、ICAM-1和 VLA-β 11+ CD 4+细胞介导CD 4+细胞跨血管内皮迁移，我们认为， 在IL-11的存在下也会扩增，可能代表一种致病细胞亚群，其 转录谱和T细胞受体（TCR）Vb基因库将阐明其功能和抗原 的特异性 RRAEA的一种抗IL-11 R单克隆抗体治疗将提供治疗前的临床数据， 本研究的目的是（1）确定这种新的治疗方法的治疗效果。 IL-11-β诱导CD 4+细胞向CNS迁移的分子机制 （2）分析CSF-IgM的表型、转录谱和TCRVb基因库， 在CIS患者中富集IL-11+ CD 4+细胞，以及（3）检测IL-11诱导 致脑炎性CD 4+细胞能够被动转移疾病，并确定治疗 在RREAE（一种该疾病的动物模型）中，研究IL-11 R mAb的作用。 CIS患者早期自身免疫反应的生物标志物，并确定选择性治疗靶点 治疗这种致残性疾病