The Role of IL-II in the development of autoimmune response in multiple sclerosis

多发性硬化症(MS)是一种常见的中枢神经系统疾病，也是一种炎症性和脱髓鞘疾病。 导致中国青壮年人口残疾的主要原因。尽管在这方面取得了戏剧性的进展，但中国仍未取得显著进展。 我们对这种疾病的发病机制以及最初引发这种疾病的事件的了解仍然很差。 明白了。自那以来，免疫调节疗法在早期使用是最有效的治疗方法。 当然，除了这种疾病，我们还在寻找临床上最具启发性的独联体综合征(CIS)的生物标记物。 根据我们的初步研究，我们已经发现了一种新的IL-11，一种新的Th17。 细胞极化细胞因子是最显著增加血清和脑脊液中细胞因子水平的因素。 独联体患者的体液免疫(CSF)水平在疾病的临床和病情恶化过程中明显升高。 疾病。人类CD_4细胞是人类外周血循环中IL-11的主要来源。 与配型相比较，独联体患者外周血中的11个CD4+细胞数量明显增加。 健康的儿童控制(HCS)，他们可以显著积累脑脊液中的脂肪，并控制活跃的脑部和MS的病变。 与匹配的血液样本进行比较。新的动物实验已经证实了IL-11在疾病中的主要因果关系。 实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的复发缓解期(RR)的恶化，自IL-1以来一直如此 11.给药后，患者的临床病程恶化，并诱导患者体内IL-17A CD4+细胞数量增加。 中枢神经系统(CNS)和炎症性细胞浸润。我们最新的中枢神经系统假说是IL-11诱导。 CD4+细胞通过上调cCCR6、ICAM-1和ICAM-1的表达而调节迁移能力和脑原性。 VLA-4，它可以介导CD-4细胞的跨内皮细胞迁移。我们建议使用IL-11的CD-4细胞，这是一种新的免疫调节机制。 此外，IL-11的存在也扩大了，它可能代表了一个致病的淋巴细胞亚群，而后者的细胞。 转录和T细胞受体基因(TcR)VB的全谱将不会阐明它们的主要功能和抗原。 特异性。作为IL-11R和RRAEA的治疗药物，RRAEA将提供临床前检测数据，并帮助识别肿瘤的标志物。 这是一种新的治疗方法。这项研究的主要目标是：(1)如何确定治疗效果。 分子生物学机制参与了IL-11诱导的CD_4~+细胞亚群的迁移，从而促进了独联体的中枢神经系统功能。 (2)患者需要进一步鉴定其表型、转录谱和TCRVb的谱系-- 在独联体患者、患者和患者体内培养富含IL-11的CD4细胞，以进一步检测IL-11的潜在作用以诱导。 脑源性CD_4~+细胞具有被动转移疾病的能力，从而决定其治疗效果。 一种IL-11R单抗的效果观察，这是一种治疗这种疾病的动物模型。目前的研究结果有望提供更多的实验结果。 独联体患者早期自身免疫应答的生物标记物，有助于进一步确定选择性免疫治疗的靶点。 对于这一点来说，这是一种禁用这种疾病的方法。

Multiple  sclerosis  (MS),  a  central  nervous  system  (CNS)  inflammatory  demyelinating  disease,  is  a  leading  cause  of  disability  in  the  young  adult  population.    While  dramatic  progress  has  been  made  in  our  understanding  of  the  disease  pathogenesis,  the  initial  disease-­triggering  events  remain  poorly  understood.  Since  immunomodulatory  therapies  are  most  effective  when  administered  early  in  the  course of the disease, we are seeking biomarkers of the clinically isolated syndrome (CIS) suggestive  of MS, the earliest phase of the disease.  Our preliminary studies have identified IL-­11, a new Th17  cell-­polarizing  cytokine,  as  the  most  significantly  increased  cytokine  in  the  serum  and  cerebrospinal  fluid  (CSF)  of  CIS  patients,  whose  serum  levels  are  increased  during  clinical  exacerbations  of  the  disease.    CD4+  cells  are  the  main  source  of  IL-­11  in  the  peripheral  circulation.    The  percentage  of  IL-­ 11+CD4+  cells  is  increased  in  the  peripheral  circulation  of  CIS  patients  in  comparison  to  matched  healthy controls (HCs), and they significantly accumulate in the CSF and the active brain MS lesions in  comparison to matched blood samples.  Animal studies have confirmed the causal role of IL-­11 in the  exacerbation  of  relapsing  remitting  (RR)  experimental  autoimmune  encephalomyelitis  (EAE),  since  IL-­ 11 administration worsened clinical course and induced increased numbers of IL-­17A+CD4+ cells in the  central  nervous  system  (CNS)  inflammatory  infiltrates.    Our  central  hypothesis  is  that  IL-­11  induces  CD4+ cell migratory capacity and encephalitogenicity, mediated via up-­regulation of CCR6, ICAM-­1 and  VLA-­4, which mediate CD4+ cells trans-­endothelial migration.  We propose that IL-­11+CD4+ cells, which  are  also  expanded  in  the  presence  of  IL-­11,  may  represent  a  pathogenic  cell  subset,  whose  transcriptional profiling and T cell receptor (TCR)Vb repertoire will elucidate their function and antigen  specificity.    aIL-­11R  mAb  treatment  of  RRAEA  will  provide  pre-­clinical  data  and  identify  markers  of  therapeutic effect for this new therapeutic approach.  The objective of this study is (1) to identify the  molecular  mechanisms  involved  in  IL-­11-­induced  migration  of  CD4+  cell  subsets  to  the  CNS  in  CIS  patients,  (2)  to  characterize  the  phenotype,  transcriptional  profile  and  TCRVb  repertoire  of  CSF-­ enriched  IL-­11+CD4+  cells  in  CIS  patients,  and  (3)  to  examine  the  potential  of  IL-­11  to  induce  encephalitogenic CD4+ cells capable of passively transferring disease, and to determine the therapeutic  effect of aIL-­11R mAb in RREAE, an animal model of the disease.  The results are expected to provide  biomarkers  of  early  autoimmune  response  in  CIS  patients  and  to  identify  selective  therapeutic  targets  for this disabling disease.