TET-mediated Epigenetic Regulation in the Development and Immunoevasion of B cell Lymphoma

TET 介导的表观遗传调控 B 细胞淋巴瘤的发生和免疫逃避

• 批准号: 10460237
• 负责人: Chan-Wang Jerry Lio
• 金额: $ 16.18万
• 依托单位: OHIO STATE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-09-01 至 2023-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10460237
• 关键词: Address; Affect; Antibody Response; B Cell Proliferation; B-Cell Lymphomas; B-Lymphocytes; Bone Marrow; CD4 Positive T Lymphocytes; Cell Differentiation process; Cell Survival; Cell model; Cells; Chromatin; Collaborations; DNA; Defect; Deposition; Development; Dioxygenases; EZH2 gene; Elements; Enhancers; Enzymes; Epigenetic Process; Gene Expression Regulation; Genes; Goals; Human; Hyperplasia; Immune response; Immunization; Immunooncology; Immunosuppression; Immunotherapy; Impairment; In Vitro; K22 Award; Lead; Light; Link; Lymphomagenesis; Malignant - descriptor; Malignant Neoplasms; Mature B-Lymphocyte; Mediating; Molecular; Mus; Mutation; Oxidases; Oxides; Pharmacology; Phenotype; Physiological; Protein Dynamics; Proteins; Proteomics; Research Personnel; Role; Structure of germinal center of lymph node; System; T cell response; T-Lymphocyte; Testing; Tetanus Helper Peptide; Therapeutic; Training; Tumor Suppression; anti-cancer; cell transformation; demethylation; epigenetic regulation; epigenome; follow-up; in vivo; insight; large cell Diffuse non-Hodgkin' s lymphoma; methyl group; novel; prevent; recruit; skills; tool; transcription factor; transcriptome; tumor

Abstract Dysregulated epigenome has emerged as the hallmark of cancers. For instance, more than 80% of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) carries the mutation in at least one epigenetic regulator, including TET2. TET proteins (Ten-Eleven Translocation; TET1, TET2, TET3) are dioxygenases that oxidize the methyl group of 5- methylcytosine (5mC) primarily to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), a stable epigenetic mark and an essential intermediate for DNA demethylation. Despite TET mutation strongly associates with cancers, the mechanism by which TET proteins suppress cell transformation is not well understood. Mutation of Tet resulted in dysregulated B cell proliferation. Unexpectedly, TET-mutation in B cells affects T cells in trans and creates a microenvironment permissive to cell transformation. In this K22 proposal, I will extend these studies to investigate the role of TET enzymes in regulating the epigenome of GC B cells and their malignant transformation into DLBCL. Specifically, I will test the hypothesis that TET proteins prevent B lymphomagenesis by cell-intrinsically regulating the epigenome of B cells and extrinsically affecting the bystander T cells. To address this hypothesis, I propose the following Specific Aims. In Aim 1, I will profile the hydroxymethylome and define the TetEs normal and transformed germinal center B cells from mouse and human. In Aim2, I will investigate the functional collaboration between TET and other epigenetic regulators. I will also use a novel proteomics approach to analyze locus-specific proteomics at TetEs. In Aim 3, I will examine unexpected crosstalk between Tet-deficient B cells and T cells. This K22 proposal will allow me to acquire the necessary skills to be an independent investigator. Completion of this proposal will provide significant insight into the molecular mechanism in the link between epigenome dysregulation and B cell transformation. Finally, the results will likely lead to the therapeutic strategies for cancer by targeting the epigenetic machinery and/or by modulating the anti-cancer immune response.

摘要 表观基因组失调已成为癌症的标志。例如，超过80%的扩散 大B细胞淋巴瘤（DLBCL）在至少一种表观遗传调节因子（包括TET 2）中携带突变。Tet TET1、TET2、TET3蛋白是双加氧酶，其氧化5-甲基-1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1，1， 甲基胞嘧啶（5mC）主要转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），5-羟甲基胞嘧啶是一种稳定的表观遗传标记，也是一种重要的表观遗传标记。 DNA去甲基化的中间体。尽管TET突变与癌症密切相关，但其机制 泰特蛋白抑制细胞转化的机制尚不清楚。泰特的突变导致 B细胞增殖失调。出乎意料的是，B细胞中的TET突变反式影响T细胞，并产生了一种新的免疫应答。 允许细胞转化的微环境。在本K22提案中，我将把这些研究扩展到 研究泰特酶在调控GC B细胞表观基因组及其恶性程度中的作用。 转化为DLBCL。具体来说，我将检验泰特蛋白阻止B的假设 通过细胞内在调节B细胞的表观基因组和外在影响的淋巴瘤发生 旁观者T细胞为了解决这一假设，我提出了以下具体目标。在目标1中，我将 分析羟甲基化组并确定正常和转化的生发中心B细胞的TetE， 老鼠和人类。在Aim 2中，我将研究泰特和其他表观遗传学之间的功能协作。 监管部门我还将使用一种新的蛋白质组学方法来分析TetEs的位点特异性蛋白质组学。在目标3中， 我将检查Tet-deficient B细胞和T细胞之间的意外串扰。这个K22提案将允许我 获得成为独立调查员所需的技能。完成这项提案将提供 对表观基因组失调与B细胞之间联系的分子机制的重要见解 转型最后，这些结果可能会导致通过靶向治疗癌症的策略。 表观遗传机制和/或通过调节抗癌免疫应答。

项目成果

Micro but mighty-Micronutrients in the epigenetic regulation of adaptive immune responses.

• DOI: 10.1111/imr.13045
• 发表时间: 2022-01
• 期刊: Immunological reviews
• 影响因子: 8.7
• 作者: Chen HY;Hsu M;Lio CJ
• 通讯作者: Lio CJ

Epigenetic remodeling by vitamin C potentiates plasma cell differentiation.

• DOI: 10.7554/elife.73754
• 发表时间: 2022-09-07
• 期刊: ELIFE
• 影响因子: 7.7
• 作者: Chen, Heng-Yi;Almonte-Loya, Ana;Lay, Fang-Yun;Hsu, Michael;Johnson, Eric;Gonzalez-Avalos, Edahi;Yin, Jieyun;Bruno, Richard S.;Ma, Qin;Ghoneim, Hazem E.;Wozniak, Daniel J.;Harrison, Fiona E.;Lio, Chan-Wang Jerry
• 通讯作者: Lio, Chan-Wang Jerry