Functional Redundancy of Human Microbiome and its Implication in Fecal Microbiota Transplantation

项目摘要  共生微生物在人类生理和疾病中发挥着关键作用。  尽管很快  扩大对人类肠道微生物群组成的认识，我们对  控制高度复杂和动态的组装和恢复力的生态原则  肠道微生物群的生态系统还很初级。 这种知识差距随着新的出现而变得更加成问题  改变微生物群的方法，例如粪便微生物群移植（FMT），正在被研究  作为治疗干预措施而开发。  拟议研究的总体目标是构建一个  生态框架，以了解 FMT 治疗复发性艰难梭菌感染 (rCDI) 的功效  系统级别。  中心假设是接受者 FMT 前的功能冗余  微生物群可用于预测供体微生物群植入的程度并预测其功效  FMMT。  作为生态学中的一个经典概念，功能冗余（FR）意味着在系统发育上  不相关的物种在生态系统中执行相似的功能，因此它们可以与很少的物种互换  对整个生态系统功能的影响。  拟议研究的基本原理是  了解 FMT 在治疗 RCDI 中的功效有可能转化为更好的理解  它在治疗与微生物组破坏相关的各种其他疾病方面的功效。  指导者  有了强有力的初步数据，中心假设将通过追求三个具体目标进行检验：1) 开发  一种基于网络的方法，用于量化人类微生物组样本的样本内 FR。  的  申请人的初步结果表明，微生物组样本的 FR 可以根据其  分类学概况和参考基因组内容网络。 2) 开发一个生态研究框架  微生物群落的FR与其对新物种的抵抗力之间的关系。 工作中  假设微生物群落的样本内 FR 越高，其抵抗力就越强  反对物种添加，例如通过 FMT。 生态建模/模拟和真实数据分析  将进行验证这一假设。  3) 临床研究测试 FMT 在以下方面的功效较低  治疗 FMT 前微生物群中 FR 较高的 rCDI 患者。  接受者的粪便样本以及  他们各自的捐赠者将被收集用于宏基因组全基因组鸟枪测序。  随后，接受者 FMT 前微生物群的 FR 之间的关系、植入  接受者 FMT 后微生物群中的供体特定物种，并且 FMT 功效将被定量  分析了。 该方法具有创新性，因为它将重点从特定的分类群或功能转移到了系统  使用网络和生态方法提高对人类肠道微生物组的了解。  的  拟议的研究意义重大，因为它将提高我们对生态原理的理解  FMT 适用于 rCDI 以及与微生物组破坏相关的其他病症。

Project Summary  Commensal  microorganisms  play  critical  roles  in  human  physiology  and  diseases.  Despite  rapidly  expanding  knowledge  of  the  composition  of  the  human  gut  microbiota,  our  understanding  of  the  ecological  principles  that  govern  the  assembly  and  resilience  of  the  highly  complex  and  dynamic  ecosystem of the gut microbiota is rudimentary. This knowledge gap becomes more problematic as new  approaches  to  modify  the  microbiota,  such  as  fecal  microbiota  transplantation  (FMT),  are  being  developed  as  therapeutic  interventions.  The  overall  objective  of  the  proposed  studies  is  to  construct  an  ecological framework to understand the efficacy of FMT in treating recurrent C. difficile infection (rCDI) at  the  systems  level.  The  central  hypothesis  is  that  the  functional  redundancy  of  the  recipient’s  pre-­FMT  microbiota  can  be  used  to  predict  the  extent  of  donor  microbiota  engraftment  and  predict  the  efficacy  of  FMT.  As  a  classical  concept  in  ecology,  functional  redundancy  (FR)  means  that  phylogenetically  unrelated  species  perform  similar  functions  in  ecosystems  so  that  they  can  be  interchanged  with  little  impact  on  the  overall  ecosystem  functioning.  The  rationale  for  the  proposed  research  is  that  understanding the efficacy of FMT in treating rCDI has the potential to translate into better understanding  of  its  efficacy  in  treating  a  variety  of  other  diseases  associated  with  disrupted  microbiomes.  Guided  by  strong preliminary data, the central hypothesis will be tested by pursuing three specific aims: 1) Develop  a  network-­based  method  to  quantify  the  within-­sample  FR  of  human  microbiome  samples.  The  applicant’s  preliminary  results  suggest  that  the  FR  of  a  microbiome  sample  can  be  calculated  from  its  taxonomic profile and a reference genomic content network. 2) Develop an ecological framework to study  the relationship between the FR of a microbial community and its resistance to new species. The working  hypothesis  is  that  the  higher  the  within-­sample  FR  of  a  microbial  community,  the  more  resistant  it  is  against species addition, e.g., through FMT. Both ecological modeling/simulations and real data analysis  will  be  performed  to  verify  this  hypothesis.  3)  Clinical  study  to  test  that  FMT  has  a  lower  efficacy  in  treating  rCDI  patients  with higher  FR  in  their  pre-­FMT  microbiota.  Stool  samples  from  the  recipients  and  their  respective  donors  will  be  collected  for  metagenomic  whole  genome  shotgun  sequencing.  Subsequently,  the  relationships  among  the  FR  of  the  recipients’  pre-­FMT  microbiota,  the  engraftment  of  donor-­specific species in the recipients’ post-­FMT microbiota, and the FMT efficacy will be quantitatively  analyzed. The approach is innovative because it shifts focus from specific taxa or functions to a systems  level  understanding  of  the  human  gut  microbiome  using  network  and  ecological  approaches.  The  proposed research is significant because it will improve our understanding on the ecological principles of  FMT for rCDI as well for other conditions associated with disrupted microbiomes.