Understanding and Improving Therapies for the Muscular Dystrophies

点击翻译按钮获取中文摘要

Abstract    This  Wellstone  MDSRC  is  organized  around  the  central  theme  of  preserving  skeletal  muscle  and  cardiac  muscle  function  in  the  muscular  dystrophies  by  delineating  disease-­modifying  targets  and  developing  therapeutic strategies.  We have shown that inhibiting inflammation/fibrosis will improve skeletal muscle repair  and limit fibro-­fatty replacement of both skeletal muscle and cardiac muscle.  We now are additionally focused  on the metabolic aspects of the muscular dystrophies, as well as the impact of calcium handling dysfunction in  both cardiac and skeletal muscles, and the development of therapeutics to address these problems. Project 1  (Drs.  Sweeney  and  Hammers)  will  evaluate  anti-­inflammatory  and  anti-­fibrotic  drugs  in  the  course  of  delineating  the  short-­comings  of  AAV-­µdystrophin  gene  therapy,  and  developing  therapies  to  improve  its  effectiveness. Preliminary  data  suggests  that  the hearts of dystrophin-­deficient  animals  will not  be  rescued  by  µdystrophin  gene  therapy  unless  additional  means  of  addressing  calcium  dysfunction  in  the  heart  can  be  developed. In Project 2, Drs. McNally and Spencer will examine the effects of intermittent steroid dosing on the  inflammatory  infiltrate  in  muscle,  determining  how  metabolic  programming  alters  this  process  and  how  this  is  reflected  in  blood  biomarkers.  Together, they  will also  investigate a novel  agent  directed at  promoting  CaMKII  activation.  This project takes advantage of Dr. Spencer’s expertise in profiling immune cells in muscle and will  also use human materials collected from the Weekly Steroids in Muscular Dystrophy (WSiMD, NCT04054375 )  trial.  In Project 3, Drs. Walter and Vandenborne will continue to develop non-­invasive biomarkers for following  disease progression as  well as  conduct  human  studies  that complement  the  mouse  studies of Projects 1  and  2.   Our Physiological Assessment  Core  (Core  C: Shared  Scientific  Resource  Core),  under  the  direction  of  Dr.  Barton,  will  support  Projects  1  and  2,  as  well  as  continue  as  a  national  resource  for  evaluating  therapeutic  interventions  in  mouse  models  of  muscular  dystrophy.  This  Center  has  a  major  training  and  educational  component  (Core  B:  Training  Core),  under  the  direction  of  Drs.  Andrew  Judge  (UF)  and  Rachelle  Crosbie  (UCLA).