Towards an Integrated Understanding of Neurotransmitter Dysfunction in Schizophrenia: a Multimodal MRI Study

项目总结/摘要 精神分裂症是世界上最严重和最繁重的医疗条件之一，但大脑改变 导致精神分裂症症状的原因仍不清楚。此K23应用程序提供了一个研究和培训 该计划将支持申请人走上成为NIH资助的独立研究者的道路， 对精神分裂症和相关精神障碍的神经生物学的理解。此应用程序中的活动 建立在候选人之前的培训，并设置在一个资源丰富的环境，将促进她的发展， 专业知识：1）MRS和先进MRI神经成像方法的应用; 2）医生-专家-科学家方法， 研究精神分裂症患者的病理生理学; 3）神经回路和系统神经科学的观点， 海马病理学在精神病性障碍;和4）负责任的研究行为。的首要目标 在本申请中进行的研究是从精神分裂症的动物模型中获得发现， 出于对患者的原始研究的动机，回到临床环境，以确定是否 在动物模型中观察到的脑回路改变在人类患者中也是可观察到的。具体而言， 产前甲基偶氮甲醇乙酸酯（MAM）啮齿动物模型，该模型被开发用于模拟 在精神分裂症患者中观察到的多巴胺功能，表明腹侧（前）海马的过度活跃可能 增加其对腹侧纹状体的GABA能输出，并通过腹侧苍白球和其他GABA能投射， 腹侧中脑，多巴胺神经元的释放。此外，几个验尸报告和 患者体内成像结果表明，海马中的异常GABA能活性可能进一步 复合海马神经元这个项目将直接测试这些之间的关系 使用复杂的磁共振成像技术对个体无药物治疗的精神分裂症患者的神经化学改变进行研究 共振成像方法。如果这种非侵入性的多模式成像模式提供了海马 GABA和谷氨酸异常使精神分裂症患者多巴胺系统功能障碍， 这对我们理解精神分裂症的大脑基础具有重要意义，并将产生一种新的 多模式成像范例，用于测试治疗糖尿病的新分子，解剖和电路调节靶点 这种毁灭性的疾病。

PROJECT SUMMARY / ABSTRACT  Schizophrenia is among the most severe and burdensome medical conditions worldwide, yet the brain alterations  that lead to the symptoms of schizophrenia remain unknown. This K23 application presents a research and training  program that will support the applicant on a path towards becoming an NIH-­‐funded independent investigator focused  on understanding the neurobiology of schizophrenia and related psychotic disorders. The activities in this application  build on the candidate’s prior training and are set in a resource-­‐rich environment that will foster her development of  expertise in 1) application of MRS and advanced MRI neuroimaging methodologies; 2) physician-­‐scientist approaches to  studying pathophysiology in patients with schizophrenia; 3) neurocircuitry and systems neuroscience perspectives on  hippocampus pathology in psychotic disorders; and 4) responsible conduct of research. The overarching goal of the  research to be carried out in this application is to take findings from animal models of schizophrenia, which were  motivated by original research in patients with the disorder, back to the clinical setting in order to determine whether  the brain circuit alterations observed in the animal models are observable in human patients. Specifically, findings in the  prenatal methylazoxymethanol acetate (MAM) rodent model, which was developed to model the alterations in  dopamine function seen in patients with schizophrenia, suggest hyperactivity of the ventral (anterior) hippocampus may  increase its glutamatergic output to the ventral striatum and lead, via ventral pallidal and other GABAergic projections to  the ventral midbrain, to disinhibited firing of dopamine neurons. In addition, a convergence of several post mortem and  in vivo imaging findings in patients suggests that abnormal GABAergic activity in the hippocampus may further  compound hippocampal glutamatergic overdrive. This project will directly test the relationships among these  neurochemical alterations in individual medication-­‐free patients with schizophrenia using sophisticated magnetic  resonance imaging methods. If this non-­‐invasive, multimodal imaging paradigm provides evidence to relate hippocampal  GABA and glutamate abnormalities to dopamine system dysfunction in patients with schizophrenia, it would have  important implications for our understanding of the brain bases of schizophrenia, and would generate a novel  multimodal imaging paradigm for testing new molecular, anatomical, and circuit-­‐modulating targets for treatment of  this devastating illness.