A Phase I safety & immunogenicity study of an HPV16-specific therapeutic protein, TA-CIN, administered intratumorally with chemoradiation in patients with cervical cancer stratified by HPV16 infection

项目概要/摘要：目前IIB-IIIVA期宫颈癌的标准全过程护理包括： 化疗药物顺铂与局部放疗联合使用。然而，在大多数情况下， IIB-Ⅲ IVA期宫颈癌患者约占30%，这表明需要额外的治疗策略（例如， 免疫疗法），以改善患者的结果。我们最近发现，顺铂或 放射治疗诱导树突状细胞在肿瘤部位短暂聚集，这创造了一个治疗机会窗口 其中瘤内（i.t.） 蛋白质/肽抗原施用可有效地引发和扩大局部肿瘤 抗原特异性CD 8 + T细胞，导致协同治疗性抗肿瘤作用。此外，这种组合 治疗导致肿瘤的免疫抑制基质细胞呈递抗原肽， 因此使其对抗原特异性CD 8 + T细胞介导的杀伤敏感。 总之，这导致了强有力的 抗原特异性CD 8 + T细胞免疫应答和抗肿瘤作用。 TA-CIN是一种串联融合蛋白， 由HPV 16 L2-HPV 7-HPV 6组成，并作为可过滤的聚集体给药，以促进抗原结合蛋白的摄取。 呈递细胞因为宫颈癌可以注射，同时放化疗是治疗的有效方法。 对于IIB-18 IVA期宫颈癌的标准治疗，我们将为IIB-18 IVA期宫颈癌患者接种TA-B1疫苗， CIN i.t. 在他们的放化疗过程中。 多项临床试验表明TA-β-CIN具有出色的安全性 profile. 随着最近批准一种抗PD-L1抗体Pembrolizumab治疗晚期宫颈癌， 我们将评估信息技术。 TA-CIN疫苗接种与伴随的免疫检查点阻断治疗，以实现 一种新的自发性宫颈阴道癌临床前的免疫和治疗反应增强 模型 本研究的具体目的是（1）评价TA-CIN i.t. 期间的施用 IIB期-IIIVA期HPV 16（+）或HPV 16（-）宫颈癌患者的放化疗; HPV 16（2）表征 IIB-IVA期宫颈癌E6/E7-E10特异性T细胞介导和L2-E10特异性体液免疫应答的研究 患者i.t. （3）确定浸润肿瘤的免疫细胞亚群 在HPV 16-HPV相关的IIB-HPV IVA期患者中，PD-101和PD-10 L1的局部表达以及凋亡性肿瘤细胞死亡 接受i.t.的子宫颈癌患者 TA-CIN疫苗接种;以及（4）表征HPV 16（+）抗原特异性 CD 8 + T细胞介导的HPV 16 E6/E7-T细胞介导的免疫应答和治疗性抗肿瘤作用 表达用i.t. 有或无检查点的TA-宫颈癌疫苗接种 封闭治疗 总之，该提议利用了诱导的时间上容许的肿瘤微环境。 通过化放疗和临床可获得的可用于增强HPV-A特异性免疫的临床可获得性TA-CIN， 在IIB-IVVA期宫颈癌患者中的抗肿瘤作用。 这可能会导致一种安全的新免疫疗法， 补充放化疗，这不仅有利于宫颈癌患者，但也可能有效地对抗 其他HPV相关恶性肿瘤。

Project  Summary/Abstract:  The  current  standard-­of-­care  for  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  includes  the  chemotherapeutic drug, cisplatin, in conjunction with local radiotherapy. However, the five-­year survival in most  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  patients  is  ~30%,  suggesting  that  an  additional  treatment  strategy  (e.g.  immunotherapy) is needed to improve patient outcomes. We recently found that chemotherapy with cisplatin or  radiotherapy induce a transient accumulation of dendritic cells in tumor loci that creates a window-­of-­opportunity  wherein  intratumoral  (i.t.)  protein/peptide  antigen  administration  can  effectively  prime  and  expand  local  tumor  antigen-­specific CD8+ T cells, leading to synergistic therapeutic antitumor effects. Furthermore, this combination  treatment leads to the presentation of antigenic peptide by immunosuppressive stromal cells of the tumor, which  are  thus  rendered  susceptible  to  antigen-­specific  CD8+  T  cell-­mediated  killing.  Together,  this  results  in  potent  antigen-­specific  CD8+  T  cell  immune  responses  and  antitumor  effects.  TA-­CIN  is  a  tandem  fusion  protein  composed  of  HPV16  L2-­E7-­E6  and  is  administered  as  a  filterable  aggregrate  to  promote  uptake  by  antigen-­ presenting cells. Because cervical cancer is accessible to injection and concurrent chemoradiation serves as the  standard care for stage IIB-­IVA cervical cancer, we will vaccinate stage IIB-­IVA cervical cancer patients with TA-­ CIN  i.t.  during  their  chemoradiotherapy.  Several  clinical  trials  indicate  that  TA-­CIN  has  an  outstanding  safety  profile.  With  the  recent  approval  of  an  anti-­PD-­1  antibody,  Pembrolizumab,  to  treat  advanced  cervical  cancer,  we  will  evaluate  i.t.  TA-­CIN  vaccination  with  concomitant  immune  checkpoint  blockade  therapy  to  achieve  enhanced  immune  and  therapeutic  responses  in  a  novel  spontaneous  cervicovaginal  carcinoma  preclinical  model.  The  Specific  Aims  of  this  study  are  to  (1)  evaluate  the  safety  of  TA-­CIN  i.t.  administration  during  chemoradiation  in  patients  with  stage  IIB-­IVA  HPV16(+)  or  HPV16(–)  cervical  cancer;;  (2)  characterize  HPV16  E6/E7-­specific  T  cell-­mediated  and  L2-­specific  humoral  immune  responses  in  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  patients  i.t.  vaccinated  with  TA-­CIN;;  (3)  determine  the  subset  population  of  immune  cells  infiltrating  the  tumor  bed,  local  expression  of  PD-­1  and  PD-­L1,  and  apoptotic  tumor  cell  death  in  HPV16-­associated  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  patients  receiving  i.t.  TA-­CIN  vaccination;;  and  (4)  characterize  the  HPV16(+)  antigen-­specific  CD8+  T  cell-­mediated  immune  responses  and  therapeutic  antitumor  effects  in  a  spontaneous  HPV16  E6/E7-­ expressing  cervicovaginal  carcinoma  model  treated  with  i.t.  TA-­CIN  vaccination  with  or  without  checkpoint  blockade  treatment.  In  sum,  this  proposal  exploits  the  temporally-­permissive  tumor  microenvironment  induced  by chemoradiation and the availability of clinical-­grade TA-­CIN to potentially enhance HPV-­specific immunity and  antitumor  effects  in  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  patients.  This  may  lead  to  a  safe  new  immunotherapy  to  complement chemoradiation, which not only benefits cervical cancer patients, but may also be effective against  other HPV-­associated malignancies.