RIGERR: Resources for Investigating Genetic and Epigenetic Regulation of Renal Disease

RIGERR:研究肾脏疾病遗传和表观遗传调控的资源

基本信息

  • 批准号:
    10516872
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 100万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-15 至 2027-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

SUMMARY Identifying functional sequence variants and effector genes for disease-associated functional variants, understanding how the variants influence effector genes and disease, and utilizing this information to advance precision medicine are among the most important yet formidable challenges in current genetic research of common diseases. Sequence variants identified by genome-wide association studies (GWAS) can have substantial effects on gene expression, and identification of GWAS effector genes and the mechanisms involved has important clinical and scientific implications. Chronic kidney disease occurs in more than 10% of the general population. GWAS in up to 1 million people have identified more than 200 genomic loci associated with renal function, chronic kidney disease, or urinary albumin-to-creatinine ratio. Haplotypes in linkage disequilibrium (LD) at these loci contain more than 7,000 unique single nucleotide polymorphisms (SNPs). Very few studies have gone beyond associations to ascertain the effect of kidney-associated SNPs on gene expression or investigate the mechanisms involved. Such studies would have to overcome substantial challenges including the tissue-specific nature of the effect of regulatory SNPs on gene expression. Many LD regions are thousands of base pairs long and may contain dozens of SNPs. These long LD regions are particularly difficult to study. We have developed a unique approach and innovative methods for definitively and mechanistically linking haplotype variants, including long haplotypes, to genes in specific disease-relevant cell types. In RIGERR (Resources for Investigating Genetic and Epigenetic Regulation of Renal Disease), we propose to use this suite of sophisticated technologies to generate a large collection of innovative tools and resources to transform genetic and epigenetic research of kidney disease broadly. Aim 1 of RIGERR is to generate more than 100 lines of human induced pluripotent stem cells genetically engineered to contain readily editable or precisely reconstituted haplotypes or high-penetrance variants associated with kidney function or disease. These edited cell lines will be provided to the research community for a wide range of molecular, functional, or drug testing studies for kidney disease. In Aim 2, we will produce novel datasets and establish a workflow for utilizing these unprecedented resources to conduct mechanistic and in vivo studies of kidney function and disease, using albuminuria as an example. We have obtained exciting preliminary data that strongly support the conceptual and technical feasibility of RIGERR.
总结 识别疾病相关功能变异的功能序列变异和效应基因,了解变异如何影响效应基因和疾病,并利用这些信息来推进精准医学,是当前常见疾病遗传学研究中最重要但最艰巨的挑战之一。全基因组关联研究(GWAS)发现的序列变异对基因表达有实质性影响,GWAS效应基因及其相关机制的鉴定具有重要的临床和科学意义。慢性肾脏疾病发生在超过10%的普通人群中。在多达100万人的GWAS中,已经确定了200多个与肾功能、慢性肾脏疾病或尿白蛋白/肌酐比值相关的基因组位点。这些基因座的连锁不平衡(LD)单倍型包含7,000多个独特的单核苷酸多态性(SNP)。很少有研究超越了相关性,以确定肾脏相关SNP对基因表达的影响或研究所涉及的机制。这些研究必须克服重大挑战,包括调节SNP对基因表达影响的组织特异性。许多LD区域有数千个碱基对长,并且可能包含数十个SNP。这些长LD区域特别难以研究。 我们开发了一种独特的方法和创新方法,用于将单倍型变体(包括长单倍型)与特定疾病相关细胞类型中的基因明确和机械地联系起来。在RIGERR(肾脏疾病遗传和表观遗传调控研究资源)中,我们建议使用这套复杂的技术来产生大量的创新工具和资源,以广泛地改变肾脏疾病的遗传和表观遗传研究。RIGERR的目标1是产生100多个人诱导多能干细胞系,这些细胞系经遗传工程改造,含有易于编辑或精确重建的单倍型或与肾功能或疾病相关的高突变率变体。这些编辑过的细胞系将提供给研究界,用于广泛的肾脏疾病分子、功能或药物测试研究。在目标2中,我们将产生新的数据集,并建立一个工作流程,利用这些前所未有的资源进行肾功能和疾病的机制和体内研究,以白蛋白尿为例。我们已经获得了令人兴奋的初步数据,有力地支持了RIGERR的概念和技术可行性。

项目成果

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