Developmental PBDE exposure, gut microbiome, and diabetes

发育性 PBDE 暴露、肠道微生物组和糖尿病

• 批准号: 10541164
• 负责人: Yue Cui
• 金额: $ 59.66万
• 依托单位: UNIVERSITY OF WASHINGTON
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-01-01 至 2024-04-02
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10541164
• 关键词: Abbreviations; Acceleration; Acute; Adipose tissue; Adult; Age; Agonist; Animal Experiments; Animal Model; Bacteria; Behavioral; Body Composition; ChIP-seq; Complex; Conceptions; Development; Diabetes Mellitus; Diet; Dietary Intervention; Disease; Dose; Economic Burden; Environment; Environmental Risk Factor; Equilibrium; Experimental Models; Exposure to; Flame Retardants; Gene Expression; Genetic; Germ-Free; Growth; Health; Histopathology; Human; Human Milk; Indoles; Inflammation; Inflammatory; Intestinal Diseases; Intestinal permeability; Intestines; Investigation; Islets of Langerhans; Lactation; Life; Ligands; Link; Literature; Liver; Mediating; Metabolic; Metabolic Diseases; Metabolic syndrome; Metabolism; Metagenomics; Mus; Nature; Neonatal; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Nuclear Receptors; Obesity; Oral; Outcome; Pancreas; Pathway interactions; Performance; Phenotype; Pregnancy; Prevalence; Propionic Acids; Receptor Activation; Receptor Signaling; Regimen; Research; Risk Factors; Rodent; Sampling; Serum; Testing; Thyroid Gland; Tissues; Toxic Environmental Substances; Toxicology; Transgenic Mice; Transgenic Organisms; Tryptophan; Tryptophan Metabolism Pathway; United States; Weaning; Xenobiotics; cell injury; chemokine; cytokine; diabetic; diabetogenic; dietary control; dietary supplements; dysbiosis; energy balance; environmental chemical; epidemiology study; fecal transplantation; food consumption; gene environment interaction; glucose tolerance; gut dysbiosis; gut microbiome; human model; humanized mouse; insulin secretion; insulin sensitivity; insulin tolerance; lipophilicity; metabolic phenotype; metabolomics; microbial; microbiome; mouse model; neurotoxicity; new therapeutic target; novel; pandemic disease; persistent organic pollutants; polybrominated diphenyl ether; pregnane X receptor; pup; receptor; social

PROJECT SUMMARY     Diabetes  is  a  pandemic,  causing  grave  social  and  economic  burdens.  This  complex  disease  is  caused  by  an  interaction among genetic, metabolic, behavioral, and environmental factors.  Epidemiology studies and animal  experiments  demonstrate  that  developmental  exposure  to  the  persistent  environmental  toxicants  polybrominated  diphenyl  ethers  (PBDEs)  is  associated  with  increased  diabetes  prevalence  and  persistent  diabetic  phenotype  in  adulthood.  However,  mechanisms  governing  early  life  PDBE  exposure  and  the  diabetogenic  phenotype  remain  unknown.  Current  literature  supports  the  mechanistic  link  between  gut  microbiome  and  metabolic  syndrome  in humans  and  animal  models.  We  showed that  oral  exposure  to PBDEs  in  adult  mice  results  in  dysbiosis  with  profound  changes  in bacteria  known  to be  associated  with  inflammation  and  obesity, as  well  as  reduced  tryptophan  microbial  metabolites  including  indoles,  which  are novel  activators  of  the  host  pregane  X  receptor  (PXR)  which  is  known  to  contribute  to  obesity  and  diabetes.    Building  on  our  findings  that  there  is  a  gene-­environment  interaction  between  PXR  and  PBDEs  through  gut  microbiome  and  indole  metabolites,  we  seek  to  establish  a  causal  relationship  between  developmental  PBDE  exposure,  a  change  in the  gut  microbiome, and  diabetes  later  in  life using humanized PXR  transgenic  (hPXR-­TG)  mice  in  conventional  (CV)  and  germ-­free  (GF)  background.  We  hypothesize  that  developmental  PBDE  exposure  causes  acute  and  persistent  dysbiosis,  which  contributes  to  diabetes  through  suppression  of  microbial  tryptophan  metabolism  and  selective  PXR  modulation  (sPXRm)  in  early  life  and  beyond.  To  test  our  hypothesis,  in  Aim  1  we  will  determine  if  developmental  PBDE  exposure  perturbs  the  gut  microbiome  and  microbial  metabolism  of  tryptophan,  leading  to  sPXRm  in  early  life  and  beyond.  In  Aim  2  we  will  determine  whether  microbial  metabolites,  mainly  including  indoles  and  indole-­derivatives,  can  reduce  inflammation and  rescue  the  diabetic  phenotype  following  developmental  PBDE  exposure.  In  Aim  3  we  will  determine  that  reprogramming  the gut  microbiome  using  fecal transplant  mechanistically  contributes  to developmental PBDE  exposure  mediated  disruption  of  PXR  signaling  and  delayed  onset  of  diabetes.  The  expected  outcome  of  the  proposed  research  is  a  new  research  paradigm  demonstrating  that  dysbiosis  of  the  gut  microbiome  mechanistically  contributes to  early  life PBDE exposure-­induced diabetes  and  metabolic  syndrome  later  in  life,  and  more  importantly,  enables  a  toxico-­metagenomics  approach  targeting  metabolic  disorders  resulted  from  exposure to PBDEs and potentially other persistent organic pollutants.

项目摘要     糖尿病是一种流行病，造成严重的社会和经济负担。  这种复杂的疾病是由  遗传、代谢、行为和环境因素之间的相互作用。  流行病学研究和动物  实验表明，发育过程中接触持久性环境毒物  多溴二苯醚 (PBDE) 与糖尿病患病率增加和持续存在相关  成年期糖尿病表型。  然而，控制生命早期 PDBE 暴露的机制和  导致糖尿病的表型仍然未知。  当前的文献支持肠道之间的机械联系  人类和动物模型中的微生物组和代谢综合征。  我们证明，口服接触多溴二苯醚  成年小鼠会导致生态失调，已知与炎症相关的细菌发生深刻变化  和肥胖，以及减少色氨酸微生物代谢物，包括吲哚，这是一种新型激活剂  宿主预加烷 X 受体 (PXR) 已知会导致肥胖和糖尿病。    建立在我们的  研究结果表明，PXR 和 PBDE 之间通过肠道微生物组存在基因-环境相互作用，  吲哚代谢物，我们寻求建立发育性 PBDE 暴露之间的因果关系，  使用人源化 PXR 转基因 (hPXR-TG) 小鼠，肠道微生物组发生变化，并在生命后期出现糖尿病  传统 (CV) 和无菌 (GF) 背景。  我们假设发育过程中接触 PBDE  导致急性和持续的菌群失调，通过抑制微生物导致糖尿病  生命早期及以后的色氨酸代谢和选择性 PXR 调节 (sPXRm)。  测试我们的  假设，在目标 1 中，我们将确定发育过程中的 PBDE 暴露是否会扰乱肠道微生物组，以及  色氨酸的微生物代谢，导致生命早期及以后的 sPXRm。  在目标 2 中，我们将确定  微生物代谢物（主要包括吲哚和吲哚衍生物）是否可以减轻炎症和  挽救发育性 PBDE 暴露后的糖尿病表型。  在目标 3 中，我们将确定  使用粪便移植对肠道微生物组进行重新编程有助于促进 PBDE 的发育  暴露介导 PXR 信号传导的破坏并延迟糖尿病的发病。  预期结果  拟议的研究是一种新的研究范式，证明肠道微生物组的菌群失调  从机制上讲，会导致早年接触 PBDE 诱发糖尿病和晚年代谢综合征，  更重要的是，可以采用毒理学宏基因组学方法来针对代谢性疾病引起的疾病  接触多溴联苯醚和其他潜在的持久性有机污染物。