Developmental PBDE exposure, gut microbiome, and diabetes

发育性 PBDE 暴露、肠道微生物组和糖尿病

• 批准号: 10541164
• 负责人: Yue Cui
• 金额: $ 59.66万
• 依托单位: UNIVERSITY OF WASHINGTON
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-01-01 至 2024-04-02
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10541164
• 关键词: Abbreviations; Acceleration; Acute; Adipose tissue; Adult; Age; Agonist; Animal Experiments; Animal Model; Bacteria; Behavioral; Body Composition; ChIP-seq; Complex; Conceptions; Development; Diabetes Mellitus; Diet; Dietary Intervention; Disease; Dose; Economic Burden; Environment; Environmental Risk Factor; Equilibrium; Experimental Models; Exposure to; Flame Retardants; Gene Expression; Genetic; Germ-Free; Growth; Health; Histopathology; Human; Human Milk; Indoles; Inflammation; Inflammatory; Intestinal Diseases; Intestinal permeability; Intestines; Investigation; Islets of Langerhans; Lactation; Life; Ligands; Link; Literature; Liver; Mediating; Metabolic; Metabolic Diseases; Metabolic syndrome; Metabolism; Metagenomics; Mus; Nature; Neonatal; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Nuclear Receptors; Obesity; Oral; Outcome; Pancreas; Pathway interactions; Performance; Phenotype; Pregnancy; Prevalence; Propionic Acids; Receptor Activation; Receptor Signaling; Regimen; Research; Risk Factors; Rodent; Sampling; Serum; Testing; Thyroid Gland; Tissues; Toxic Environmental Substances; Toxicology; Transgenic Mice; Transgenic Organisms; Tryptophan; Tryptophan Metabolism Pathway; United States; Weaning; Xenobiotics; cell injury; chemokine; cytokine; diabetic; diabetogenic; dietary control; dietary supplements; dysbiosis; energy balance; environmental chemical; epidemiology study; fecal transplantation; food consumption; gene environment interaction; glucose tolerance; gut dysbiosis; gut microbiome; human model; humanized mouse; insulin secretion; insulin sensitivity; insulin tolerance; lipophilicity; metabolic phenotype; metabolomics; microbial; microbiome; mouse model; neurotoxicity; new therapeutic target; novel; pandemic disease; persistent organic pollutants; polybrominated diphenyl ether; pregnane X receptor; pup; receptor; social

PROJECT SUMMARY     Diabetes  is  a  pandemic,  causing  grave  social  and  economic  burdens.  This  complex  disease  is  caused  by  an  interaction among genetic, metabolic, behavioral, and environmental factors.  Epidemiology studies and animal  experiments  demonstrate  that  developmental  exposure  to  the  persistent  environmental  toxicants  polybrominated  diphenyl  ethers  (PBDEs)  is  associated  with  increased  diabetes  prevalence  and  persistent  diabetic  phenotype  in  adulthood.  However,  mechanisms  governing  early  life  PDBE  exposure  and  the  diabetogenic  phenotype  remain  unknown.  Current  literature  supports  the  mechanistic  link  between  gut  microbiome  and  metabolic  syndrome  in humans  and  animal  models.  We  showed that  oral  exposure  to PBDEs  in  adult  mice  results  in  dysbiosis  with  profound  changes  in bacteria  known  to be  associated  with  inflammation  and  obesity, as  well  as  reduced  tryptophan  microbial  metabolites  including  indoles,  which  are novel  activators  of  the  host  pregane  X  receptor  (PXR)  which  is  known  to  contribute  to  obesity  and  diabetes.    Building  on  our  findings  that  there  is  a  gene-­environment  interaction  between  PXR  and  PBDEs  through  gut  microbiome  and  indole  metabolites,  we  seek  to  establish  a  causal  relationship  between  developmental  PBDE  exposure,  a  change  in the  gut  microbiome, and  diabetes  later  in  life using humanized PXR  transgenic  (hPXR-­TG)  mice  in  conventional  (CV)  and  germ-­free  (GF)  background.  We  hypothesize  that  developmental  PBDE  exposure  causes  acute  and  persistent  dysbiosis,  which  contributes  to  diabetes  through  suppression  of  microbial  tryptophan  metabolism  and  selective  PXR  modulation  (sPXRm)  in  early  life  and  beyond.  To  test  our  hypothesis,  in  Aim  1  we  will  determine  if  developmental  PBDE  exposure  perturbs  the  gut  microbiome  and  microbial  metabolism  of  tryptophan,  leading  to  sPXRm  in  early  life  and  beyond.  In  Aim  2  we  will  determine  whether  microbial  metabolites,  mainly  including  indoles  and  indole-­derivatives,  can  reduce  inflammation and  rescue  the  diabetic  phenotype  following  developmental  PBDE  exposure.  In  Aim  3  we  will  determine  that  reprogramming  the gut  microbiome  using  fecal transplant  mechanistically  contributes  to developmental PBDE  exposure  mediated  disruption  of  PXR  signaling  and  delayed  onset  of  diabetes.  The  expected  outcome  of  the  proposed  research  is  a  new  research  paradigm  demonstrating  that  dysbiosis  of  the  gut  microbiome  mechanistically  contributes to  early  life PBDE exposure-­induced diabetes  and  metabolic  syndrome  later  in  life,  and  more  importantly,  enables  a  toxico-­metagenomics  approach  targeting  metabolic  disorders  resulted  from  exposure to PBDEs and potentially other persistent organic pollutants.

项目总结： -- 糖尿病是一种严重的流行病，造成严重的社会问题和经济负担。这一复杂的疾病通常是由癌症引起的。 遗传、代谢、行为、遗传和环境影响因素之间的相互作用。流行病学研究动物和动物。 实验表明，发育迟缓的环境毒物暴露更容易导致环境毒物的持续存在。 多溴联苯醚(PBDEs)与糖尿病患病率和持续性疾病的增加密切相关。 糖尿病的表型出现在成年期。然而，控制儿童早期生活的机制是PDBE和暴露。 糖尿病的表型可能仍不清楚，目前的文献支持肠道和肠道之间的机械性遗传联系。 微生物群和代谢紊乱综合征在人类和其他动物模型中存在。我们的研究表明，口腔环境暴露与多溴二苯醚有关联。 在成年小鼠中，他们的结果是导致生物失调，已知细菌的深刻变化可能与炎症有关。 还有肥胖，以及减少色氨酸对微生物代谢产物的影响，包括吲哚类化合物，这些都是新的营养激活剂。 其中一个主要是PXR(PXR)，据了解，PXR可能导致肥胖和糖尿病。我们的研究建立在我们的基础上。 研究结果表明，PXR和PBDEs之间存在着一种新的基因-环境相互作用机制，这种相互作用是通过肠道、微生物组和环境之间的相互作用来实现的。 吲哚类代谢物，我们可以寻求方法来建立发育和多溴二苯醚与暴露之间的因果关系，例如。 通过使用人源化的PXR和转基因小鼠(hPXR-Tg)，改变了他们的肠道微生物组，以及后来患糖尿病的人的生活。 常规药物(CV)和无菌药物(GF)的背景。我们假设发育不良的多溴联苯醚暴露在环境中。 导致急性呼吸窘迫和持续性的生物失调，这是通过抑制微生物代谢而导致糖尿病的。 色氨酸参与新陈代谢，选择性PXR调节蛋白(SPXRm)在早期及以后的生命中发挥作用。这是为了测试我们的能力 假设，我们的目标是1，我们将无法确定发育相关多溴二苯醚的暴露是否会扰乱肠道、微生物组和环境。 色氨酸的微生物代谢障碍，是导致sPXRm在生命早期和以后死亡的主要原因。在目标2中，我们将无法确定。 无论是微生物代谢产物，主要是吲哚类和吲哚类衍生物，都能有效减少炎症反应。 在多溴联苯醚暴露后抢救糖尿病患者的表型。在目标3中，我们不能确定这一点。 对肠道和微生物组进行重新编程，使用粪便器官移植和机械移植，有助于促进多溴联苯醚的发展。 暴露介导了PXR信号的中断，并推迟了糖尿病的发病。这是他们预期的结果。 提出的这项研究是一种全新的人类研究范式，它展示了肠道和微生物群的生态失调。 从机制上讲，多溴二苯醚暴露导致的糖尿病和代谢性糖尿病综合征导致的早期生命，以及后来的生命中的代谢性代谢综合征。 更重要的是，它使我们能够采取一种新的毒理-元基因组学方法，针对由癌症引起的代谢代谢紊乱。 接触多溴二苯醚可能会增加其他非持久性的有机污染物。