CELL DEATH AND DIFFERENTIATION IN MEDULLOBLASTOMA

髓母细胞瘤中的细胞死亡和分化

基本信息

  • 批准号:
    2089071
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 23.33万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1983
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1983-12-01 至 1999-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Medulloblastomas (MBs) are prototypical primitive neuroectodermal tumors (PNETs) of the cerebellum, and they are among the most common pediatric brain tumors. Until recently, understanding of the basic cell biology and pathogenesis of these tumors remained largely enigmatic. However, it is now established that many MB cells and nearly all MB cell lines resemble immature central nervous system (CNS) neurons or their progenitors. Since MBs occur almost exclusively in young children when heterotopic immature neurons and neuroectodermal progenitors are most common in cerebellum, MBs may arise from the failure of neuroectodermal progenitor cells to undergo programmed cell death or to complete a normal program of neuronal differentiation. This may be followed by the acquisition of genetic lesions in residual neuroectodermal progenitors that induce neoplastic transformation. Further, the inappropriate expression of neurotrophins and their cognate receptors in neuroectodermal progenitors and MBs may play a key role in the induction and progression of MBs. To gain insights into the initiation and progression of these common pediatric brain neoplasms, and to identify molecular defects that interrupt normal developmental events that might prevent neuroectodermal progenitor cells from exiting the cell cycle and terminally differentiating into neurons or undergoing cell death, we plan to examine the relationship between cell death, proliferation and neuronal differentiation in authentic human MBs and PNETs as well as in cell lines and transgenic mouse models of these tumors. We also will characterize the neurotrophin receptors expressed in the normal developing cerebellum, as well as in human MBs and human MR-derived cell lines. This information will then be used to design strategies to induce neuronal differentiation or cell death in MB cell lines by engineering these cell lines to express neurotrophin receptors and to respond to their cognate neurotrophins. These studies are unique in that they extend from the assessment of human biopsy samples to the analysis of cell culture and animal models of MBs and PNBTs. Taken together, the studies will provide novel and important insights into key processes (i.e. cell death, proliferation, differentiation) that are central to tumor initiation and progression. These studies also will clarify the role that neurotrophins play in the emergence and progression of MBs and PNBTs. Insights into these basic biological processes could set the stage for the development of novel gene therapies for MBs.
髓母细胞瘤(MB)是典型的原始神经外胚层 小脑肿瘤(PNTs),它们是最常见的 小儿脑肿瘤直到最近,对基本细胞的理解 这些肿瘤的生物学和发病机制在很大程度上仍然是个谜。 然而,现在已经确定,许多MB细胞和几乎所有的MB细胞都是由一个或多个细胞组成的。 细胞系类似于未成熟的中枢神经系统(CNS)神经元,或 他们的祖先。由于MB几乎只发生在幼儿中, 当异位的未成熟神经元和神经外胚层祖细胞 最常见于小脑,MB可能是由于 神经外胚层祖细胞经历程序性细胞死亡,或 来完成正常的神经元分化过程这可能是 其次是获得遗传病变的残留 诱导肿瘤转化的神经外胚层祖细胞。 此外,神经营养因子的不适当表达及其 神经外胚层祖细胞和MB中的同源受体可能在神经外胚层祖细胞和MB中起关键作用。 在MB的诱导和进展中的作用。为了深入了解 这些常见的小儿脑肿瘤的发生和发展, 并识别出干扰正常发育的分子缺陷, 可能阻止神经外胚层祖细胞退出的事件 细胞周期和终末分化成神经元或 在细胞死亡的过程中,我们计划研究细胞之间的关系, 在真实人类中的死亡、增殖和神经元分化 MBs和PNIPs以及MBs和PNIPs的细胞系和转基因小鼠模型中, 这些肿瘤。我们还将描述神经营养因子受体 在正常发育的小脑中表达,以及在人类MB中表达 和人MR衍生的细胞系。这些信息将用于 设计策略以诱导神经元分化或细胞死亡, MB细胞系,通过工程改造这些细胞系以表达神经营养因子 受体并对其同源神经营养素作出反应。 这些研究的独特之处在于,它们从评估 人类活检样本的细胞培养和动物模型的分析 MB和PNBT。总之,这些研究将提供新的和 对关键过程(即细胞死亡,增殖, 分化),其是肿瘤起始和进展的中心。 这些研究还将阐明神经营养因子在神经系统中的作用。 MB和PNBT的出现和进展。深入了解这些基本的 生物学过程可以为新的生物学过程的发展奠定基础。 MB的基因治疗

项目成果

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  • 资助金额:
    $ 23.33万
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