NEUTROPHIL LOCALIZATION TO PULMONARY CAPILLARIES IN ARDS

ARDS 中中性粒细胞定位于肺毛细血管

基本信息

  • 批准号:
    5213701
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Neutrophil localization to the lung to the pulmonary capillary and migration in the lung parenchyma are central events in the genesis of the adult respiratory distress syndrome (ARDS). In the previous grant period, we have promulgated the hypothesis that the viscoelastic properties of neutrophils in response to lipopolysaccharide (LPS) and other stimuli circulating in patients with ARDS accounts, at least in part, for the neutrophil localization in the pulmonary capillary. We now hypothesize that LPS and LPS-binding protein (LBP) interact with CD14, a glycosyl-phosphatidyl inositol linked surface glycoprotein results in activation of a src-family cytoplasmic tyrosine kinase, which results in the activation of MAP kinase and cytoskeletal assembly through involvement of the rho family of small molecular weigh GTP-binding proteins. In the endothelial cell, we postulate a similar sequence of events (although the transduction) mechanisms more clearly involve protein kinase C as an important pathway) which leads to the induction of IL-8 gene expression through the involvement of the NF-kB class of transcriptional regulators. These hypotheses will be tested in human neutrophils and human endothelial cells in vitro. The tyrosine kinases involved in neutrophil activation will be sought through a co- immunoprecipitation approach as will the identity of a putative transmembrane transducer which is hypothesized to interact with src-type tyrosine kinases. The potential role of other phosphorylated products will be linked to activation of low molecular weight G proteins by expression of rho A and other members of this family in Sf9 cells and their addition or microinjection into neutrophils and neutrophil-like cell lines. The transduction mechanisms involving activation both tyrosine kinases and PKC will be characterized in endothelial cells as will the presence of the putative transmembrane transducer. The IL-8 promoter region will be cloned and reporter gene studies carried out. Finally, DNAse I hypersensitivity will be used to confirm the precise sites of protein-DNA interaction in induction of IL-8 gene expression. These studies will elucidate mechanisms by which LPS induces cytoskeletal assembly in neutrophils and new gene expression in endothelial cells, which we suggest contribute to lung injury induced by sepsis in humans.
中性粒细胞定位于肺至肺毛细血管和 肺实质中的迁移是肺癌发生的中心事件。 成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。在上一次拨款中 期间,我们已经公布了粘弹性的假设 中性粒细胞对内毒素和中性粒细胞的反应 有ARDS账户的患者中循环的其他刺激,至少在 部分,用于中性粒细胞在肺毛细血管内的定位。我们现在 假设内毒素和内毒素结合蛋白(LBP)与CD14相互作用, 糖基-磷脂酰肌醇连接的表面糖蛋白导致 激活src家族胞浆酪氨酸激酶,从而导致 丝裂原活化蛋白激酶与细胞骨架组装 小分子GTP结合的Rho家族的参与 蛋白质。在内皮细胞中,我们假设了类似的序列 事件(尽管转导)机制更清楚地涉及 蛋白激酶C作为重要途径),从而导致诱导 IL-8基因的表达通过参与核因子-kB类 转录调控因子。这些假说将在人类身上进行测试。 中性粒细胞和体外培养的人内皮细胞。酪氨酸激酶 参与中性粒细胞激活的人将通过联合- 免疫沉淀方法以及推定的 假设与SRC型相互作用的跨膜换能器 酪氨酸激酶。其他磷酸化产物的潜在作用 将与激活低分子量G蛋白有关,通过 Rho A及其家族成员在Sf9细胞中的表达 添加或微量注射到中性粒细胞和中性粒细胞样细胞中 细胞系。涉及激活的转导机制 酪氨酸激酶和PKC在内皮细胞中的特征为 假设的跨膜换能器的存在。白介素8 将克隆启动子区域并进行报告基因研究。 最后,将使用DNase I超敏反应来确认 诱导IL-8基因表达的蛋白质-DNA相互作用部位。 这些研究将阐明内毒素诱导细胞骨架的机制 中性粒细胞的组装和内皮细胞的新基因表达, 我们认为,这与脓毒症引起的人类肺损伤有关。

项目成果

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