MODELS OF AIDS DEMENTIA COMPLEX

艾滋病痴呆症模型

• 批准号: 2259725
• 负责人: JOHN R CORBOY
• 金额: $ 9.07万
• 依托单位: UNIVERSITY OF COLORADO DENVER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 1993-07-01 至 1998-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/2259725
• 关键词: AIDS dementia complex; HIV infections; animal breeding; astrocytes; beta galactosidase; cell type; encephalitis; experimental brain lesion; gene expression; genetic promoter element; genetically modified animals; glial fibrillary acidic protein; herpes simplex virus 1; human immunodeficiency virus 1; laboratory mouse; model design /development; neurons; nucleic acid repetitive sequence; opportunistic infections; pathologic process; southern blotting; tissue /cell culture; tumor necrosis factor alpha

The pathogenesis of HIV-1 infection in the central nervous system (CNS) is uncertain. The role of factors which regulate HIV-1 production in the brain or which actually cause damage to neural cells remains to be defined. Using transgenic mouse technology we will address several hypotheses relevant to the neuropathogenesis of HIV-1 in vivo including: 1. Inflammation in the brain activates HIV-1. Using an established line of transgenic mice in which beta-galactosidase (beta-gal) is expressed in the brain under the direction of HIV-1 long terminal repeat (LTR), we will create inflammation with a cerebral stab wound and herpes simplex virus type 1 encephalitis. beta-gal production will be compared in treated and untreated mice. 2. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) is neurotoxic when secreted in the brain. We will generate transgenic mice which express TNF-alpha under the direction of a brain specific promoter, glial fibrillary acidic protein (GFAP), evaluate offspring mice neuropathologically, and compare the neuropathology to that seen in HIV-1 CNS infection. 3. HIV-1, transactivating protein (tat) is neurotoxic when secreted in the brain. We will create two sets of transgenic mice which express tat in the brain under the direction of GFAP and HIV-1 LTR, evaluate the offspring mice neuropathologically, and compare the neuropathology to that seen in HIV-1 CBS infection. 4. TNF-alpha and tat activate HIV-1 LTR in the brain. Transgenic mice expressing TNF-alpha and tat in the brain will be bred with HIV-1 LTR- beta-gal mice, and offspring carrying both transgenes will be assessed for beta-gal production in comparison to littermates who carry either one or neither transgene.

HIV-1感染中枢神经系统（CNS）的发病机制是 不确定。 调节 HIV-1 产生的因素在 大脑或实际上对神经细胞造成损害仍有待确定 定义的。 利用转基因小鼠技术，我们将解决几个问题 与体内 HIV-1 神经发病机制相关的假设包括： 1. 大脑炎症会激活 HIV-1。 使用既定线路 β-半乳糖苷酶（β-gal）表达的转基因小鼠 大脑在 HIV-1 长末端重复序列（LTR）的指导下，我们将 脑刺伤和单纯疱疹病毒引起炎症 1型脑炎。 将比较处理和处理后的 β-gal 产量 未经治疗的小鼠。 2. 肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 分泌时具有神经毒性。 大脑。 我们将产生在以下条件下表达TNF-α的转基因小鼠 大脑特异性启动子的方向，神经胶质原纤维酸性 蛋白（GFAP），对子代小鼠进行神经病理学评估，并进行比较 HIV-1 中枢神经系统感染的神经病理学。 3. HIV-1，反式激活蛋白（tat）在分泌于人体时具有神经毒性。 脑。 我们将创建两组表达 tat 的转基因小鼠 大脑在 GFAP 和 HIV-1 LTR 的指导下，评估 对后代小鼠进行神经病理学检查，并将神经病理学与其进行比较 见于 HIV-1 CBS 感染。 4. TNF-α 和 tat 激活大脑中的 HIV-1 LTR。 转基因小鼠 在大脑中表达 TNF-α 和 tat 的细胞将与 HIV-1 LTR- 一起繁殖 β-gal 小鼠和携带两种转基因的后代将被评估 与携带一种或多种的同窝小鼠相比，β-半乳糖的产量 都不是转基因。