METAL SPECIATION--EFFECT ON TRANSPORT AND INTERACTIVE TOXICITY

金属形态——对运输的影响和相互作用的毒性

基本信息

  • 批准号:
    3840846
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

It is generally recognized that metal ions do not circulate freely in biological fluids, but are bound to endogenous ligands (e.g., proteins, amino acids, etc.) in blood and cells. The metal ion may be the ultimate toxin but the dose-response relationship and/or the access into the cell is undoubtedly controlled by the form of the metal in the blood or bathing medium. The goal of this project is to establish a relationship between metal transport and metal toxicity using the chemical species that occur in blood. The hypotheses of this project are as follows: I. In the systemic circulation, metals will exist primarily as metal complexes with endogenous ligands and not as the free ions. II. The rate of metal uptake and the extent of toxicity in in vitro systems is dependent on the actual metal species which are found in blood. This project will focus on thiol binding ligands (cysteine, glutathione, albumin, metallothionein) and will examine the effect of metal complexes on cellular transport and toxicity. Metal ions which will be examined belong to Group IIB of the Periodic Table: Cd(II), Hg(II), and Zn(II). The specific aims include the following: 1). Determine an internally consistent set of values for the metal-ligand formation constants, ligand concentrations in various body compartments (including blood, extra- and intracellular fluids), and total metal concentrations found in various body compartments. Use solution equilibria calculations found on standard computer programs to predict the most prevalent metal species that should be found in the various body compartments. 2). Metal-Protein exchange reactions will be studied using recently developed chromatographic techniques. The thermodynamics, and possibly the kinetics, of the exchange reaction can be determined by the elution and/or location of the metal ion as a function of time. 3). Examine the uptake and toxicity of the metal ion complexes by using in vitro preparations of isolated cell populations in culture. The cell populations will include erythrocytes and erythrocyte ghosts; LLC-PK1 kidney cells and primary proximal kidney tubule preparations; and ARL-18 (liver) epithelial cells and primary liver hepatocyte preparations.
人们普遍认为,金属离子不能在水中自由循环。 生物体液,但与内源性配体(例如蛋白质、 血液和细胞中的氨基酸等)。 金属离子可能是最终的 毒素,但剂量反应关系和/或进入细胞是 毫无疑问是由血液或沐浴中金属的形态控制的 中等的。 该项目的目标是在之间建立一种关系 使用发生在其中的化学物质的金属运输和金属毒性 血。 本课题的假设如下: 一、在系统层面 在循环中,金属主要以具有内源性的金属络合物的形式存在 配体而不是自由离子。 二.金属吸收率和 体外系统的毒性程度取决于实际金属 血液中发现的物种。 该项目将重点关注硫醇结合 配体(半胱氨酸、谷胱甘肽、白蛋白、金属硫蛋白)并将检查 金属络合物对细胞运输和毒性的影响。 金属 将要检查的离子属于元素周期表的 IIB 族: 镉 (II)、汞 (II) 和锌 (II)。 具体目标包括: 1). 确定金属配体的一组内部一致的值 形成常数、各个身体区室中的配体浓度 (包括血液、细胞外液和细胞内液)和总金属 在不同的身体隔室中发现的浓度。 使用溶液平衡 在标准计算机程序上发现的计算可以预测最 各种体内应存在的常见金属种类 隔间。 2)。将使用以下方法研究金属-蛋白质交换反应 最近开发的色谱技术。 热力学,和 交换反应的动力学可能可以通过以下方式确定 金属离子的洗脱和/或位置随时间的变化。 3)。 通过使用来检查金属离子配合物的吸收和毒性 培养中分离的细胞群的体外制剂。 细胞 群体将包括红细胞和红细胞鬼影; LLC-PK1 肾细胞和原代近端肾小管制剂;和ARL-18 (肝)上皮细胞和原代肝肝细胞制剂。

项目成果

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