FREE RADICAL AND ENZYMATIC OXIDATION OF RETINOIDS

类维生素A的自由基和酶氧化

基本信息

  • 批准号:
    2684428
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 10.29万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1994
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1994-04-01 至 2000-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

All trans-retinoic acid (RA) and 13-cis-retinoic acid (13-CIS) are used in the treatment of acne, photoaging, and represent major metabolites of vitamin A. We have demonstrated peroxyl radical-dependent oxidation of 13- CIS in mouse skin. In addition, we have shown that RA and 13-CIS function as antioxidants and inhibit peroxidation of liposomes and microsomes. In contrast, RA exerts prooxidant effects in detergent micelles where it stimulates free radical propagation reactions. We propose to elucidate the mechanisms involved in the antioxidant and prooxidant properties of these retinoids by identifying the major RA and 13-CIS oxidation products generated, in phospholipid bilayers and detergent micelles, by reaction with peroxyl radicals generated chemically or during hydrocarbon autoxidation. In addition, the effects of dioxygen tension, retinoid concentration, epoxidation across the retinoid 5,6-double bonds, and the relative contributions of solvent cage effects, imposed by phospholipid bilayers versus micelles, on the antioxidant and prooxidant effects will be investigated. We have also shown that RA and 13-CIS undergo hydroperoxide- and arachidonic acid-dependent oxidation by prostagalndin H (PGH) synthase by mechanisms involving a hybrid of peroxidase and peroxyl radical chemistry. Reaction of RA and 13-CIS with PGH synthase peroxidase results in hydroxylation at the C4 position (which is also a major cytochrome P-450 metabolite) and the formation of other oxidation products. PGH synthase- catalyzed oxidation of RA and 13-CIS may represent a significant metabolic pathway in various extrahepatic tissues containing high cyclooxygenase activity and low cytochrome P-450 activity. We propose to identify the major RA and 13-CIS oxidation products generated during PGH synthase peroxidase-catalyzed oxidation in vitro, determine the regio- and stereochemistry of H-atom abstraction and the stereochemistry of hydroxylation, measure deuterium kinetic isotope effects of the H-atom abstraction reaction, determine the source of oxygen in oxidized products, and confirm the intermediacy of retinoid-derived carbon-centered, peroxyl, and alkoxyl radicals. We will also investigate the cytochrome P-450- catalyzed hydroxylation reaction with respect to deuterium kinetic isotope effects and stereochemistry of H-atom abstraction and hydroxylation. Finally we will investigate oxidation of RA and 13-CIS in cultured human keratinocytes and in the canine kidney-derived MDCK cell line in order to determine the relative contributions of peroxyl radical-, POH synthase-, and cytochrome P-450-dependent mechanisms of oxidation in these biological systems.
所有反式-视黄酸(RA)和13-顺式-视黄酸(13-CIS)都用于 治疗痤疮,光老化,并代表的主要代谢产物 维生素A.我们已经证明了过氧自由基依赖的氧化13- 小鼠皮肤中的CIS。此外,我们已经表明,RA和13-CIS功能 作为抗氧化剂并抑制脂质体和微粒体的过氧化。在 相反,RA在洗涤剂胶束中发挥促氧化作用, 刺激自由基增殖反应。我们建议澄清 这些抗氧化剂和促氧化剂特性的机制 通过鉴定主要的RA和13-CIS氧化产物来鉴定类维生素A 在磷脂双分子层和洗涤剂胶束中, 用化学方法或在烃化过程中产生的过氧自由基 自动氧化 此外,双氧张力、类维生素A 浓度、类维生素A 5,6-双键的环氧化,以及 溶剂笼效应的相对贡献,由磷脂 双层与胶束,对抗氧化剂和促氧化剂的影响将 追究 我们还表明,RA和13-CIS经历氢过氧化物-和 花生四烯酸依赖性氧化的PGH合酶, 涉及过氧化物酶和过氧自由基化学的混合物的机制。 RA和13-CIS与PGH合酶过氧化物酶反应, 在C4位置的羟基化(其也是主要的细胞色素P-450 代谢物)和其他氧化产物的形成。PGH合酶- RA和13-CIS的催化氧化可能代表了一种重要的代谢途径, 在各种肝外组织中含有高环氧合酶的途径 活性和低细胞色素P-450活性。我们建议确定 主要的RA和13-CIS氧化产物产生的PGH合成酶 过氧化物酶体外催化氧化,确定区域和 H原子提取的立体化学和 羟基化,测量氢原子的氘动力学同位素效应 萃取反应,确定氧化产物中氧的来源, 并证实类维生素A衍生的碳中心,过氧, 和烷氧基自由基。我们还将研究细胞色素P-450- 关于氘动力学同位素的催化羟基化反应 H-原子提取和羟基化的影响和立体化学。 最后,我们将研究RA和13-CIS在培养的人中的氧化 角质形成细胞和犬肾衍生的MDCK细胞系中,以便 测定过氧自由基-,POH合酶-, 和细胞色素P-450依赖的氧化机制,在这些生物 系统.

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Retinoic acid-dependent stimulation of 2,2'-azobis(2-amidinopropane)-initiated autoxidation of linoleic acid in sodium dodecyl sulfate micelles: a novel prooxidant effect of retinoic acid.
  • DOI:
    10.1021/tx970044u
  • 发表时间:
    1998
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.1
  • 作者:
    M. A. Freyaldenhoven;P. Lehman;T. Franz;R. Lloyd;V. Samokyszyn
  • 通讯作者:
    M. A. Freyaldenhoven;P. Lehman;T. Franz;R. Lloyd;V. Samokyszyn
Prostaglandin H synthase-catalyzed oxidation of all-trans- and 13-cis-retinoic acid to carbon-centered and peroxyl radical intermediates.
  • DOI:
    10.1021/tx960027p
  • 发表时间:
    1996
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.1
  • 作者:
    M. A. Freyaldenhoven;R. Lloyd;V. Samokyszyn
  • 通讯作者:
    M. A. Freyaldenhoven;R. Lloyd;V. Samokyszyn
Free radical oxidation of (E)-retinoic acid by prostaglandin H synthase.
前列腺素 H 合酶对 (E)-视黄酸进行自由基氧化。
  • DOI:
    10.1021/tx00047a022
  • 发表时间:
    1995
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.1
  • 作者:
    Samokyszyn,VM;Chen,T;Maddipati,KR;Franz,TJ;Lehman,PA;Lloyd,RV
  • 通讯作者:
    Lloyd,RV
Regiospecificity of peroxyl radical addition to (E)-retinoic acid.
过氧自由基与(E)-视黄酸加成的区域特异性。
  • DOI:
    10.1021/tx970045m
  • 发表时间:
    1997
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Samokyszyn,VM;Freyaldenhoven,MA;Chang,HC;Freeman,JP;Compadre,RL
  • 通讯作者:
    Compadre,RL
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    1987
  • 资助金额:
    $ 10.29万
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    $ 10.29万
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    11671547
  • 财政年份:
    1999
  • 资助金额:
    $ 10.29万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
MDCK CELL MUTANTS DEFECTIVE IN GLYCOPROTEIN MATURATION
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  • 批准号:
    3436819
  • 财政年份:
    1990
  • 资助金额:
    $ 10.29万
  • 项目类别:
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