MECHANISMS OF MUTATIONS & HYPERMUTATIONS IN RETROVIRUSES
突变机制
基本信息
- 批准号:2008196
- 负责人:
- 金额:$ 10.01万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1993
- 资助国家:美国
- 起止时间:1993-01-01 至 1997-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
DESCRIPTION (Adapted from the applicant's abstract): The goal of this
project is to understand the molecular and biological mechanisms that
generate variation in retroviral populations.Variation in retroviral
populations has become medically important because it generates drug-
resistant human immuno-deficiency (HIV) variants, allows the virus to
evade the host immune response, and may frustrate efforts to develop
anti-retroviral vaccines. Mutations in retroviruses are also essential
for activating the oncogenic potential of proto-oncogenes captured by
retroviruses.
A clinically relevant aim is to use the spleen necrosis virus (SNV)-based
in vivo forward mutation assay to determine whether anti-retroviral drugs
AZT, ddI and ddC increase the retroviral mutation rate and contribute to
the generation of drug-resistant virus. A related aim is to select for
drug-resistant SNV and determine whether the mutant reverse
transcriptases have altered mutation rates. Virus producing cells or
target cells will be exposed to the drugs to determine whether they are
mutagenic during viral RNA transcription or reverse transcription. SNV
vectors will be designed to distinguish spontaneous as well as drug-
induced mutations during RNA- or DNA-dependent DNA synthesis stages of
reverse transcription.
A second aim is to further understand the process we named hypermutation,
in which several mutations occur in each provirus during one round of
retroviral replication. The frequency and types of hypermutation will
be determined by using retroviral vectors designed to identify
hypermutation. Our hypothesis that hypermutation results from
polymerization by error-prone reverse transcriptases will be tested by
utilizing a retroviral vector designed to identify and isolate genes
encoding hypermutant reverse transcriptases.
A third aim is to perform the forward mutation assay in an animal model
system to determine the mutation rates in a single replication cycle,
determine the replication rate for SNV in various stages of infection,
and determine the relative replication rate for a wildtype and defective
virus in co-infected animals to determine the evolutionary potential of
retroviruses with transduced oncogenes.
描述(改编自申请人的摘要):本研究的目标
该项目旨在了解这种现象的分子和生物学机制,
在逆转录病毒群体中产生变异。
人口在医学上变得重要,因为它产生药物-
抗人类免疫缺陷病毒(HIV)变种,使病毒,
逃避宿主的免疫反应,并可能挫败发展
抗逆转录病毒疫苗。逆转录病毒的突变也是必不可少的
用于激活被捕获的原癌基因的致癌潜力,
逆转录病毒
临床相关的目的是使用基于脾坏死病毒(SNV)的
体内正向突变试验,以确定抗逆转录病毒药物
AZT、ddI和ddC会增加逆转录病毒突变率,
抗药性病毒的产生。 一个相关的目标是选择
耐药SNV,并确定突变是否逆转
转录酶具有改变的突变率。 病毒产生细胞或
靶细胞将暴露于药物,以确定它们是否
病毒RNA转录或逆转录期间具有致突变性。 SNV
载体将被设计为区分自发性和药物性,
在RNA或DNA依赖的DNA合成阶段诱导突变,
逆转录
第二个目标是进一步理解我们命名为超突变的过程,
其中在一轮病毒感染期间,每个原病毒中发生几个突变,
逆转录病毒复制 超突变的频率和类型
通过使用逆转录病毒载体确定,
超突变 我们假设超突变是由
通过易错逆转录酶的聚合将被测试,
利用逆转录病毒载体,
编码超突变逆转录酶。
第三个目的是在动物模型中进行正向突变测定
系统来确定单个复制周期中的突变率,
确定SNV在不同感染阶段的复制率,
并确定野生型和缺陷型的相对复制率
病毒在共感染动物,以确定进化潜力
逆转录病毒与转导的致癌基因。
项目成果
期刊论文数量(12)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Structural determinants of murine leukemia virus reverse transcriptase that affect the frequency of template switching.
影响模板转换频率的鼠白血病病毒逆转录酶的结构决定因素。
- DOI:10.1128/jvi.74.15.7171-7178.2000
- 发表时间:2000
- 期刊:
- 影响因子:5.4
- 作者:Svarovskaia,ES;Delviks,KA;Hwang,CK;Pathak,VK
- 通讯作者:Pathak,VK
The antiretrovirus drug 3'-azido-3'-deoxythymidine increases the retrovirus mutation rate.
抗逆转录病毒药物3-叠氮基-3-脱氧胸苷会增加逆转录病毒突变率。
- DOI:10.1128/jvi.71.6.4254-4263.1997
- 发表时间:1997
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Julias,JG;Kim,T;Arnold,G;Pathak,VK
- 通讯作者:Pathak,VK
Development of an in vivo assay to identify structural determinants in murine leukemia virus reverse transcriptase important for fidelity
- DOI:10.1128/jvi.74.1.312-319.2000
- 发表时间:2000-01-01
- 期刊:
- 影响因子:5.4
- 作者:Halvas, EK;Svarovskaia, ES;Pathak, VK
- 通讯作者:Pathak, VK
Design of retroviral vectors and helper cells for gene therapy.
用于基因治疗的逆转录病毒载体和辅助细胞的设计。
- DOI:
- 发表时间:2000
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Hu,WS;Pathak,VK
- 通讯作者:Pathak,VK
Wild-type and YMDD mutant murine leukemia virus reverse transcriptases are resistant to 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine.
野生型和 YMDD 突变型鼠白血病病毒逆转录酶对 2,3-二脱氧-3-硫胞苷具有抗性。
- DOI:10.1128/jvi.74.14.6669-6674.2000
- 发表时间:2000
- 期刊:
- 影响因子:5.4
- 作者:Halvas,EK;Svarovskaia,ES;Freed,EO;Pathak,VK
- 通讯作者:Pathak,VK
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