POST EXPOSURE PROPHYLAXIS AGAINST HIV 1 BY CD4 IGG2

CD4 IGG2 暴露后预防 HIV 1

• 批准号: 2545220
• 负责人: PAUL J MADDON
• 金额: $ 37.52万
• 依托单位: PROGENICS PHARMACEUTICALS, INC.
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 1996-09-30 至 1998-09-29
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/2545220
• 关键词: AIDS education /prevention; AIDS therapy; CD4 molecule; HIV infections; Macaca mulatta; SCID mouse; antiAIDS agent; chimeric proteins; human immunodeficiency virus 1; immunoconjugates; immunoglobulin G; monoclonal antibody; neutralizing antibody; nonhuman therapy evaluation; pharmacokinetics; recombinant virus; simian immunodeficiency virus

In the Phase I project, we demonstrated that a novel CD4-based protein, CD4-IgG2, has excellent properties for further development as a prophylactic agent for HIV-1 infection, to protect individuals from infection in settings such as vertical and occupational exposure to the virus. The major advantage of CD4-IgG2 over HIV immune globulin (HIVIG) and monoclonal antibodies to the virus is that CD4-IgG2 neutralizes all stains of HIV-1, including primary isolates of the virus. During the Phase I period, we demonstrated that CD4-IgG2 neutralized in vitro a panel of 28 primary HIV-1 isolates from different genetic clades. Moreover, CD4-IgG2 neutralized HIV-1 in undiluted viremic plasma in an ex vivo assay. Finally, we demonstrated that CD4-IgG2 protects hu-PBL- SCID mice from infection by primary HIV-1 isolates. This is the first demonstration of protection against primary HIV-1 isolates in an animal model using any immunotherapeutic or antiretroviral agent. In the Phase II project, we will continue the development of CD4-IgG2. First, we will scale-up the production process and generate one gram of the protein. We will test combinations of CD4-IgG2 with broadly neutralizing mAbs to HIV-1 for synergistic inhibition of the virus. Combinations will be analyzed in both a novel HIV-1 envelope glycoprotein-mediated membrane fusion assay and in an in vitro neutralization assay using primary HIV-1 isolates. We will then compare the protective ability of CD4-IgG2 alone versus the optimal CD4-IgG2-mAb combination in hu-PBL-SCID mice challenged with several primary HIV-1 isolates, and macaques challenged with simian-human immunodeficiency virus (SHIV) containing gp120/gp41 of a primary HIV-1 isolate. The development of a safe and effective prophylactic agent against HIV-1 is an urgent public health priority. The overall goal of the Phase II project is to determine whether CD4-IgG2, or combinations of CD4-IgG2 and broadly neutralizing mAbs, can protect against infection by primary isolates of HIV-1 in the best available animal models. If successful, the Phase II project will form the basis of clinical trials during the Phase III period. PROPOSED COMMERCIAL APPLICATION: Development of a CD4-IgG2 as a prophylactic agent against HIV-1 infection.

在第一阶段项目中，我们证明了一种新型的基于 CD4 的蛋白质， CD4-IgG2，具有作为进一步开发的优异特性 HIV-1 感染的预防剂，以保护个人免受 在垂直和职业暴露等环境中感染 病毒。 CD4-IgG2 相对于 HIV 免疫球蛋白 (HIVIG) 的主要优势 该病毒的单克隆抗体是 CD4-IgG2 中和所有 HIV-1 染色，包括病毒的初级分离株。期间 第一阶段期间，我们证明 CD4-IgG2 在体外中和 一组来自不同遗传分支的 28 个主要 HIV-1 分离株。 此外，CD4-IgG2 中和了未稀释病毒血症血浆中的 HIV-1。 离体测定。最后，我们证明 CD4-IgG2 可以保护 hu-PBL- SCID 小鼠免受原发性 HIV-1 分离株感染。 这是第一个 证明对动物体内的原发性 HIV-1 分离株具有保护作用 使用任何免疫治疗或抗逆转录病毒药物的模型。 在二期项目中，我们将继续开发CD4-IgG2。 首先，我们将扩大生产工艺，生产一克 蛋白质。我们将测试 CD4-IgG2 与广泛的组合 中和 HIV-1 的单克隆抗体以协同抑制病毒。 组合将在新型 HIV-1 包膜中进行分析 糖蛋白介导的膜融合测定和体外 使用初级 HIV-1 分离株进行中和测定。然后我们将比较 单独的 CD4-IgG2 与最佳 CD4-IgG2-mAb 的保护能力 在受到多种原发性 HIV-1 攻击的 hu-PBL-SCID 小鼠中的组合 分离株和猕猴受到猿猴-人类免疫缺陷的挑战 病毒 (SHIV) 含有主要 HIV-1 分离株的 gp120/gp41。 开发安全有效的 HIV-1 预防剂 是一项紧迫的公共卫生优先事项。二期总体目标 该项目的目的是确定 CD4-IgG2 或 CD4-IgG2 的组合是否与 广泛中和单克隆抗体，可以防止原发性感染 在现有的最佳动物模型中分离出 HIV-1。如果成功的话， 二期项目将构成二期临床试验的基础 三期。 拟议的商业应用：开发 CD4-IgG2 作为 HIV-1感染的预防剂。