FOLYLPOLYGLUTAMATE SYNTHETASE IN CANCER CHEMOTHERAPY

叶酰聚谷氨酸合成酶在癌症化疗中的应用

基本信息

  • 批准号:
    2608038
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 12.68万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1986
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1986-05-01 至 1999-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION: (Applicant's Abstract) The long-term goal of this program is to improve human cancer treatment by exploiting aspects of folyl- or antifolylpoly(gamma-glutamate) synthesis. Folylpolyglutamates are essential for cell growth, while polyglutamates of classical antifolates are implicated in, and often critical for, their cytotoxic action. Synthesis of polyglutamate metabolites also plays a role in drug resistance. Detailed understanding of the synthesis and function of folyl- and antifolylpolyglutamates may thus allow development of new agents or strategies designed to exploit this critical process. This long term goal will be addressed in this application through the following Specific Aims. Specific Aim 1 would explore folylpolyglutamate synthetase (FPGS), the enzyme responsible for synthesis of polyglutamates, as a target for drug development. Since mutational deletion of FPGS activity is lethal, FPGS is a potential therapeutic target for cancer chemotherapy. Rational design of FPGS inhibitors will be based on enzyme mechanism and structure-activity data generated in the applicant's laboratory using homogeneous, recombinant human FPGS. Of interest are potential mechanism-based inhibitors and modifications to enhance potency and/or uptake of recognized folate-based ornithine-containing FPGS inhibitors. The biological effects to be expected from FPGS inhibition will be explored in a model system for folylpolyglutamate deficiency. These studies should define whether FPGS is a viable drug target. Specific Aim 2 would define the relationship between FPGS and methotrexate (MTX) resistance in human leukemia and human solid tumor model systems. Decreased FPGS activity, as first identified in collaborative studies involving the applicant's laboratory, is now established as a mechanism of resistance to antifolates in vitro, in vivo, and in the clinic. This clinically relevant resistance phenotype will be further characterized as to its frequency and evolution in preclinical models of leukemia and solid tumors. A multicellular spheroid system will be developed and characterized as a model for human solid tumor antifolate resistance. Specific Aim 3 would define the molecular pharmacology of human FPGS, especially in relation to antifolate resistance. A human FPGS cDNA will be used in further studies of the molecular pharmacology of FPGS and to characterize the nature of the defect in MTX-resistant lines deficient in polyglutamylation (Specific Aim 2). An antipeptide antibody to FPGS will be used to study regulation of FPGS at the protein level and its status in MTX-resistant cell lines. A polyclonal antibody to holo human FPGS protein will also be prepared and utilized.
描述:(申请人摘要)该计划的长期目标是 通过开发叶酸的各个方面来改善人类癌症治疗, antifolylpoly(gamma-glutamate)合成。 Folylpolyglutamates是必不可少的 对于细胞生长,而经典抗叶酸剂的聚谷氨酸盐 与它们的细胞毒性作用有关,并且通常对其细胞毒性作用至关重要。 合成 聚谷氨酸代谢物也在药物抗性中起作用。 详细 了解Folyl的合成和功能 因此,抗叶酸聚谷氨酸盐可以允许开发新的药剂, 旨在利用这一关键过程的战略。 这个长期目标 在本申请中将通过以下具体目标来解决。 具体目标1将探索叶酸聚谷氨酸合成酶(FPGS), 负责合成聚谷氨酸的酶,作为药物的靶点 发展 由于FPGS活性的突变缺失是致命的,因此FPGS是 是癌症化疗的潜在治疗靶点。 合理设计 FPGS抑制剂将基于酶机制和结构-活性 申请人实验室使用同源重组 人FPGS。 感兴趣的是潜在的基于机制的抑制剂, 修饰以增强公认的基于叶酸的药物的效力和/或摄取 含鸟氨酸的FPGS抑制剂。 预期的生物效应 从FPGS抑制将探讨在一个模型系统, 叶酸聚谷氨酸缺乏症 这些研究应该确定FPGS是否是 一个可行的药物靶点 具体目标2将确定以下方面之间的关系: 人白血病和人实体瘤中的FPGS和甲氨蝶呤(MTX)抗性 肿瘤模型系统 FPGS活性降低,首次发现于 涉及申请人实验室的合作研究,现已 在体外,体内, 在诊所里。 这种临床相关的耐药表型将是 进一步表征其在临床前的频率和演变 白血病和实体瘤的模型。 多细胞球体系统将 开发并表征为人实体瘤抗叶酸剂的模型 阻力 具体目标3将定义人类的分子药理学 FPGS,特别是与抗叶酸剂抗性有关。 人FPGS cDNA 将用于FPGS分子药理学的进一步研究, 表征MTX抗性品系中缺陷的性质, 多聚谷氨酰化(特定目标2)。 将制备针对FPGS的抗肽抗体。 用于在蛋白水平上研究FPGS的调节及其在 MTX抗性细胞系。 全人FPGS蛋白的多克隆抗体 也将被开发和使用。

项目成果

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