DIETARY INTERACTIONS WITH APC MUTATION IN COLON CANCER

饮食与结肠癌 APC 突变的相互作用

基本信息

  • 批准号:
    2748805
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 55.88万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1995
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1995-09-30 至 2000-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

This application is a collaboration among 3 groups to develop and capitalize upon a unique mouse model in which the interaction of genetics and diet in the genesis of colon cancer can be defined. One of us has constructed the Apc 1638 mouse by inserting a targeted mutation in the Apc gene. This generates a truncated apc protein analogous to a major mutation which causes human familial polyposis. These mice develop multiple intestinal tumors at an early age, but in comparison to the previously reported Min mouse, in which a different mutation was randomly generated in the Apc gene, the Apc 1638 mice produce fewer intestinal tumors and consequently have a longer lifespan, in this model, we have found a dramatic affect of diet on the incidence of colonic neoplasms. A nutritional stress diet induces a large increase in tumors at an early stage in these animals. The diet is formulated on the principle of nutrient density to mimic major nutritional risk factors in the human Western diet - elevated fat and phosphate, decreased calcium and vitamin D. The purpose of the proposed experiments is to exploit this unique system for studies of gastrointestinal cancer etiology, pathogenesis and prevention. First, the model will be better characterized in terms of the kinetics of tumor formation in relation to morphometric parameters and pathology. Second, mutations, deletions and amplifications at loci mechanistically linked to the development and progression of colon cancer - Apc, dcc, p53, Ki-ras, c-myc - will be characterized in the tumors which arise, and carefully related to the pathology and etiological factors (ie targeted Apc mutation, nutritional elements, or both). This has not yet been reported for the Min mouse or other rodent models. Third, alterations of normal cell differentiation in the colon, including number and position of proliferating cells, apoptotic cells, and changes in expression of cellular and molecular markers, will be investigated for their role in initiating tumor formation in the flat mucosa of these animals. Thus, we will complete a description of the model and define the cellular and molecular events which precede and accompany tumor formation initiated by interaction of specific dietary and genetic factors. This model, which mimics the nutritional and genetic factors that underly the etiology of human colon cancer and which avoids the use of chemical carcinogens of unknown relevance to the human disease, should be extremely valuable for future studies in chemo- and nutritional prevention of colon cancer.
这个应用程序是3个小组合作开发的, 利用一种独特的小鼠模型, 和饮食在结肠癌发生中的作用。人都有 通过将靶向突变插入Apc 1638小鼠, Apc基因。这产生了一个截短的APC蛋白类似于一个主要的 导致人类家族性息肉病的突变。这些老鼠 多发性肠道肿瘤在早期的年龄,但相比, 先前报道的Min小鼠,其中一个不同的突变是随机的, Apc 1638小鼠产生较少的肠 因此具有更长的寿命,在这个模型中,我们 发现饮食对结肠肿瘤的发病率有显著影响。 营养应激饮食诱导肿瘤在早期大量增加, 在这些动物中。该饮食是根据以下原则制定的: 模拟人体主要营养风险因素的营养密度 西方饮食-脂肪和磷酸盐升高,钙和维生素减少 D. 提出的实验的目的是利用这个独特的系统 用于研究胃肠道癌的病因、发病机制和 预防首先,该模型将在以下方面得到更好的描述: 肿瘤形成的动力学与形态学参数的关系 和病理第二,基因座的突变、缺失和扩增 与结肠癌的发展和进展有机械联系 - APC、dcc、p53、Ki-ras、c-myc在肿瘤中的表达 它的出现,并仔细相关的病理和病因 因子(即靶向Apc突变、营养元素或两者)。这 尚未报道Min小鼠或其他啮齿动物模型。 第三,结肠中正常细胞分化的改变,包括 增殖细胞、凋亡细胞的数量和位置以及变化 在细胞和分子标记物的表达中,将研究 他们的作用,在启动肿瘤形成的平坦粘膜,这些 动物 因此,我们将完成对模型的描述,并定义细胞 以及肿瘤形成之前和伴随的分子事件 由特定饮食和遗传因素的相互作用引发。这 模型,它模拟了营养和遗传因素, 人类结肠癌的病因学,并避免使用化学品 与人类疾病相关性未知的致癌物,应 对未来的化学和营养研究非常有价值 预防结肠癌。

项目成果

期刊论文数量(10)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Short-chain fatty acid metabolism, apoptosis, and Apc-initiated tumorigenesis in the mouse gastrointestinal mucosa.
  • DOI:
  • 发表时间:
    1999-12
  • 期刊:
  • 影响因子:
    11.2
  • 作者:
    L. Augenlicht;G. Anthony;T. Church;W. Edelmann;R. Kucherlapati;K. Yang;M. Lipkin;B. Heerdt
  • 通讯作者:
    L. Augenlicht;G. Anthony;T. Church;W. Edelmann;R. Kucherlapati;K. Yang;M. Lipkin;B. Heerdt
Genotype-phenotype correlation in murine Apc mutation: differences in enterocyte migration and response to sulindac.
小鼠 Apc 突变的基因型-表型相关性:肠上皮细胞迁移和对舒林酸反应的差异。
  • DOI:
  • 发表时间:
    1999
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Mahmoud,NN;Bilinski,RT;Churchill,MR;Edelmann,W;Kucherlapati,R;Bertagnolli,MM
  • 通讯作者:
    Bertagnolli,MM
The DNA mismatch repair genes Msh3 and Msh6 cooperate in intestinal tumor suppression.
  • DOI:
  • 发表时间:
    2000-02
  • 期刊:
  • 影响因子:
    11.2
  • 作者:
    W. Edelmann;A. Umar;Kang Yang;J. Heyer;M. Kucherlapati;M. Lia;B. Kneitz;E. Avdievich;K. Fan;Edmund Wong;G. Crouse;T. Kunkel;M. Lipkin;R. Kolodner;R. Kucherlapati
  • 通讯作者:
    W. Edelmann;A. Umar;Kang Yang;J. Heyer;M. Kucherlapati;M. Lia;B. Kneitz;E. Avdievich;K. Fan;Edmund Wong;G. Crouse;T. Kunkel;M. Lipkin;R. Kolodner;R. Kucherlapati
Tumorigenesis in Mlh1 and Mlh1/Apc1638N mutant mice.
Mlh1 和 Mlh1/Apc1638N 突变小鼠的肿瘤发生。
  • DOI:
  • 发表时间:
    1999
  • 期刊:
  • 影响因子:
    11.2
  • 作者:
    Edelmann,W;Yang,K;Kuraguchi,M;Heyer,J;Lia,M;Kneitz,B;Fan,K;Brown,AM;Lipkin,M;Kucherlapati,R
  • 通讯作者:
    Kucherlapati,R
Dietary modulation of carcinoma development in a mouse model for human familial adenomatous polyposis.
  • DOI:
  • 发表时间:
    1998-12
  • 期刊:
  • 影响因子:
    11.2
  • 作者:
    Kang Yang;W. Edelmann;K. Fan;K. Lau;D. Leung;H. Newmark;R. Kucherlapati;M. Lipkin
  • 通讯作者:
    Kang Yang;W. Edelmann;K. Fan;K. Lau;D. Leung;H. Newmark;R. Kucherlapati;M. Lipkin
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    1998
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    $ 55.88万
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    1998
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    $ 55.88万
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    6356783
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    1997
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    $ 55.88万
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  • 资助金额:
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    $ 55.88万
  • 项目类别:
Molecular and cellular oncology program
分子和细胞肿瘤学计划
  • 批准号:
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