NEUROANATOMIC MECHANIMS OF LEPTIN ACTION

瘦素作用的神经解剖学机制

基本信息

  • 批准号:
    2882804
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 25万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1998
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1998-03-25 至 2002-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

An increased understanding of the basic physiology and neurobiology of energy metabolism and homeostasis is critical in the prevention of obesity and eating disorders such as anorexia nervosa. Recent studies indicate that leptin, produced by white adipose tissue, is critical in regulation of energy balance and neuroendocrine function. It is now clear that the central nervous system (CNS), particularly the hypothalamus, is intimately involved in responding to circulating leptin, but the specific neuroanatomy underlying these responses remain poorly characterized. In this proposal, we offer a unique neuroanatomical model of leptin action and describe experiments designed to characterize the role of the dorsomedial hypothalamic nucleus (DMH) in the production of the physiological responses to circulating leptin. We hypothesize that the DMH is a key component of a neuroanatomic pathway which produces leptin responses as the DMH contains leptin receptors, is activated by intravenous leptin, and projects to the paraventricular hypothalamic nucleus (PVH). The PVH is ideally positioned to regulated multiple aspects of responses to leptin and changing energy availability because it possesses chemically and anatomically specific projections to autonomic and endocrine control sites involved in maintenance of homeostasis. This proposal describes anatomic and physiologic experiments designed to critically test specific component of our model. First, we will determine the chemical phenotype of leptin-activated neurons in both fed and fasted rats. This will be accomplished using immunohistochemistry for the FOS protein, and immunohistochemistry or in situ hybridization for neuronal phenotypic markers. Second, using retrograde tracing techniques, immunohistochemistry for the Fos protein, and immunohistochemistry or in situ hybridization for neural phenotypic markers, we will determine the chemical phenotypes of leptin-activated neurons that innervate the PVH. Third, using anterograde tracer injections into the DMH, retrograde tracer injections into the medulla and spinal cord, and immunohistochemistry for Fos and neuronal markers, we will determine whether DMH efferents innervate leptin-activate PVH neurons that project to autonomic preganglionic neurons. Fourth, using a novel experimental preparation which allows us to assess physiological responses and Fos distributions following microinjections into the hypothalamus, we will directly microinject leptin into the DMH, ventromedial hypothalamic nucleus, and arcuate nucleus of the hypothalamus (regions which contain leptin receptors and project to the PVH). These experiments will determine whether activation of leptin receptors in different hypothalamic sites produces distinct physiological responses.
增加对基础生理学和神经生物学的理解, 能量代谢和体内平衡对预防肥胖至关重要 和饮食失调如神经性厌食症。最近的研究表明 由白色脂肪组织产生的瘦素, 能量平衡和神经内分泌功能。现在很清楚, 中枢神经系统(CNS),特别是下丘脑,与神经系统的功能密切相关。 参与对循环瘦素的反应,但具体的 这些反应背后的神经解剖学特征仍然很差。在 这个建议,我们提供了一个独特的瘦素作用的神经解剖模型, 并描述了旨在表征 下丘脑背内侧核(DMH)在产生 对循环瘦素的生理反应。我们假设DMH 是产生瘦素的神经解剖途径的关键组成部分 由于DMH含有瘦素受体, 静脉注射瘦素,并投射到室旁下丘脑 核(PVH)。PVH的理想定位是监管多个方面 对瘦素的反应和能量供应的变化, 具有化学和解剖学上的特异性投射, 和内分泌控制部位参与维持体内平衡。这 提案描述了解剖和生理实验,旨在 严格测试我们模型的特定组件。首先,我们将确定 瘦素激活的神经元的化学表型在两个喂养和禁食 大鼠这将使用FOS的免疫组织化学来完成 蛋白,免疫组织化学或原位杂交, 表型标记第二,使用逆行追踪技术, Fos蛋白的免疫组织化学,以及免疫组织化学或 神经表型标记物的原位杂交,我们将确定 瘦素激活的神经元支配PVH的化学表型。 第三,使用顺行示踪剂注入DMH,逆行示踪剂 注射到髓质和脊髓,免疫组织化学, Fos和神经元标记物,我们将确定是否DMH传出 支配瘦素激活PVH神经元,其投射到自主神经 节前神经元第四,使用新颖的实验制剂, 这使我们能够评估生理反应和Fos分布, 在下丘脑微量注射后,我们将直接 将瘦素微量注射到DMH、下丘脑腹内侧核, 下丘脑的弓状核(含有瘦素的区域 受体并投射到PVH)。这些实验将决定 下丘脑不同部位瘦素受体的激活 产生不同的生理反应

项目成果

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