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Mechanistic and structural analysis of topo IV and gyrase and their targeting by antibacterial quinolones

Topo IV 和旋转酶的机理和结构分析及其抗菌喹诺酮类药物的靶向作用

基本信息

批准号：
BB/H00405X/1
负责人：
Larry Mark Fisher
金额：
$ 79.12万
依托单位：
St George's, University of London
依托单位国家：
英国
项目类别：
Research Grant
财政年份：
2009
资助国家：
英国
起止时间：
2009 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://gtr.ukri.org/projects?ref=BB%2FH00405X%2F1
关键词：
Mechanistic structural analysis topo IV

项目摘要

Topo IV and gyrase are enzymes that untangle bacterial chromosomes and are important targets of anti-infective drugs. Both enzymes make a DNA break (known as a 'gate') in one DNA molecule and pass a second DNA helix through the gate. Quinolone drugs kill bacteria by stabilizing the enzyme-opened gate. This project aims to understand how topo IV and gyrase mediate gate opening and closure, and how drugs interfere with these fundamental processes. The study builds on insights gained from our recent X-ray crystal structure that revealed how quinolones act at the topo IV-DNA gate. This structure provides a number of intriguing mechanistic hypotheses to be tested and paves the way for the design and evaluation of new inhibitors with novel modes of action that should minimize the emergence of drug resistance.

Topo IV和促旋酶是解开细菌染色体的酶，是抗感染药物的重要靶点。这两种酶都会在一个DNA分子中产生一个DNA断裂（称为“门”），并使第二个DNA螺旋通过该门。喹诺酮类药物通过稳定酶打开的门来杀死细菌。该项目旨在了解topo IV和促旋酶如何介导门的打开和关闭，以及药物如何干扰这些基本过程。这项研究建立在我们最近从X射线晶体结构中获得的见解的基础上，该结构揭示了喹诺酮类药物如何作用于topo IV-DNA门。这种结构提供了许多有趣的机制假设进行测试，并铺平了道路，设计和评价新的抑制剂与新的作用模式，应尽量减少耐药性的出现。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Structure and function of eukaryotic DNA binding proteins in DNA repair

DNA修复中真核DNA结合蛋白的结构和功能

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
International Review of Biophysical Chemistry
影响因子：
0
作者：
Kind S
通讯作者：
Kind S

Functional determinants of gate-DNA selection and cleavage by bacterial type II topoisomerases.

DOI：
10.1093/nar/gkt696
发表时间：
2013-11
期刊：
Nucleic acids research
影响因子：
14.9
作者：
Arnoldi E;Pan XS;Fisher LM
通讯作者：
Fisher LM

Structure of a quinolone-stabilized cleavage complex of topoisomerase IV from Klebsiella pneumoniae and comparison with a related Streptococcus pneumoniae complex.

DOI：
10.1107/s2059798316001212
发表时间：
2016-04
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Structural biology
影响因子：
0
作者：
Veselkov DA;Laponogov I;Pan XS;Selvarajah J;Skamrova GB;Branstrom A;Narasimhan J;Prasad JV;Fisher LM;Sanderson MR
通讯作者：
Sanderson MR

Structural basis of gate-DNA breakage and resealing by type II topoisomerases.

DOI：
10.1371/journal.pone.0011338
发表时间：
2010-06-28
期刊：
PloS one
影响因子：
3.7
作者：
Laponogov I;Pan XS;Veselkov DA;McAuley KE;Fisher LM;Sanderson MR
通讯作者：
Sanderson MR

Exploring the active site of the Streptococcus pneumoniae topoisomerase IV-DNA cleavage complex with novel 7,8-bridged fluoroquinolones.

DOI：
10.1098/rsob.160157
发表时间：
2016-09
期刊：
Open biology
影响因子：
5.8
作者：
Laponogov I;Pan XS;Veselkov DA;Cirz RT;Wagman A;Moser HE;Fisher LM;Sanderson MR
通讯作者：
Sanderson MR