RADIATION SENSITIZATION APPLIED TO CANCER RADIOBIOLOGY

辐射敏化应用于癌症放射生物学

基本信息

  • 批准号:
    3165001
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 30.5万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1975
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1975-06-01 至 1994-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

We plan to continue our current studies on the effects and mechanisms of action of thiol depletion on cell radiosensitization and metabolism in the absence and presence of various electron- affinic agents, including oxygen. Interest in the use of thiol depletion as a potential clinical approach for dealing with hypoxic cells has been heightened because (1) laboratory evidence demonstrates that thiol depletion increases hypoxic cell radiosensitization and (2) patients with the disease 5- oxoprolinuria can tolerate chronically low intracellular glutathione (GSH). The degree to which thiol levels serve as a determinant of cell radioresponse and whether radioresponse requires specificity for a particular class of thiol, e.g., GSH, total non-protein thiols or proteins thiols, will be assessed. Use will be made of various chemical depleting agents acting on mammalian cells in tissue culture and of human cells genetically deficient in GSH synthetase, and thus known, in some cases, to have decreased GSH levels. Experiments will be designed to assess the contributions of at least three processes which may alter radioresponse when thiols are manipulated: chemical, biochemical and enzymatic repair. For aspects to be examined with regard to sensitization are related to: the effectiveness of combinations of compounds acting on different intracellular thiol pools, the importance of intracellular localization of thiols, the correlation between thiol-related enzyme activity and radiosensitivity, and the alteration of post-irradiation enzymatic repair processes by thiol depletion. Further, we propose to determine how combinations of thiol-depleting agents and electron-affinic agents can enhance radioresponse without increasing cell toxicity. In this connection, experimental data will be compared with various models of radiation action to test the applicability and predictive capacity of those models. Finally, we will study the relationship between DNA damage, especially double-strand breaks, and cell killing, and whether manipulative control of intracellular thiol levels can alter that relationship. The major endpoint for these studies will be cell survival, i.e., clonogenicity, using cell lines including Chinese hamster ovary cells (CHO), Chinese hamster lung fibroblasts (V79) and human lung carcinoma A549 cells, as well as GSH-synthetase-deficient human fibroblasts and their normal counterparts. The DNA damage to be measured includes single and double-strand breaks, determined using alkaline and neutral filter elution techniques respectively. Thiol levels will be measured using well-established methods. We believe that the work proposed is significant because, in addition to its potential impact on current knowledge of radiobiological mechanisms, it will help provide basic radiobiological knowledge essential for application of thiol manipulation in the clinic, some of which has already begun.
我们计划继续我们目前的研究, 巯基耗竭对细胞放射增敏作用的机制 以及在各种电子存在和不存在的情况下的代谢, 亲和剂,包括氧气。 对硫醇使用的兴趣 耗竭作为处理缺氧的潜在临床方法 细胞已经提高,因为(1)实验室证据 表明巯基耗尽增加缺氧细胞 放射增敏和(2)患有疾病的患者5- 氧代脯氨酸尿可以耐受长期低细胞内 谷胱甘肽(GSH)。 巯基水平在多大程度上充当 细胞放射反应的决定因素和放射反应是否 需要对特定类别的硫醇,例如,谷胱甘肽, 将评估总的非蛋白质硫醇或蛋白质硫醇。 将使用各种化学消耗剂, 组织培养中的哺乳动物细胞和遗传学上的人类细胞 缺乏谷胱甘肽合成酶,因此已知,在某些情况下, GSH水平下降。 将设计实验来评估 至少有三个过程的贡献, 硫醇被操纵时的放射反应:化学,生物化学 和酶修复。 对于要审查的方面, 敏感性与:组合的有效性 作用于不同细胞内巯基库的化合物, 巯基的细胞内定位的重要性, 巯基相关酶活性和放射敏感性之间的关系, 巯基对辐射后酶修复过程的改变 耗尽 此外,我们建议确定如何组合 巯基消耗剂和亲电子剂可以增强 放射反应而不增加细胞毒性。 在这 连接,实验数据将与各种模型进行比较 的辐射作用,以测试的适用性和预测 这些模型的能力。 最后,我们将研究 DNA损伤,特别是双链断裂, 杀伤,以及是否操纵控制细胞内巯基 水平可以改变这种关系。 这些的主要终点 研究将是细胞存活,即,克隆形成,使用细胞 细胞系包括中国仓鼠卵巢细胞(CHO)、中国仓鼠 肺成纤维细胞(V79)和人肺癌A549细胞,以及 作为GSH合成酶缺陷的人成纤维细胞和它们的正常 同行 待测量的DNA损伤包括单个和 双链断裂,使用碱性和中性滤膜测定 洗脱技术。 将测量硫醇水平 使用完善的方法。 我们认为, 这一点很重要,因为除了其潜在的影响外, 放射生物学机制的最新知识,这将有助于 提供应用所需的基本放射生物学知识 巯基操纵在临床上,其中一些已经 开始.

项目成果

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