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Mechanisms of DNA damage and repair in mature oocytes.

成熟卵母细胞 DNA 损伤和修复的机制。

基本信息

批准号：
BB/L006006/1
负责人：
Keith Jones
金额：
$ 61.3万
依托单位：
University of Southampton
依托单位国家：
英国
项目类别：
Research Grant
财政年份：
2014
资助国家：
英国
起止时间：
2014 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://gtr.ukri.org/projects?ref=BB%2FL006006%2F1
关键词：
Mechanisms DNA damage repair mature

项目摘要

In preliminary work conducted in the lab of the applicant, a novel form of egg arrest has been observed in response to DNA damage. When immature oocytes are collected from the ovary they can undergo full maturation to become a fertilizable egg. However, if DNA damage is induced in the oocyte then often full maturation is inhibited, and instead the oocyte arrests at metaphase of the first meiotic division. The meiotic arrest is due to activation of the Spindle Assembly Checkpoint, a conserved cell cycle collection of proteins that are capable of arresting cells at metaphase, by persistent inhibition of the Anaphase Promoting Complex. Anaphase-onset is induced by Anaphase-Promoting Complex activity, and this is essential for exit from M-phase into G1 of the cell cycle. What appears important in oocytes is that DNA damage can induce activation of the Spindle Assembly Checkpoint. In all other cells examined DNA damage normally switches on a checkpoint that arrest cells at a different cell cycle phase- G2 (ie not the Spindle Assembly Checkpoint). Therefore usually the DNA damage checkpoint and the Spindle Assembly Checkpoint are considered separate pathways that operate at distinctly separate phases of the cell cycle. In oocytes the two checkpoints appear linked and is thought to be physiologically relevant because it would act to block the formation of mature eggs that would otherwise go onto to be fertilized and produce embryos with damaged DNA. Key to their interaction appears to be an already well known cell protein fizzy-related-1 (FZR1), and so this work will investigate these two checkpoints interact and why FZR1 should be involved. Therefore the work in this proposal will help establish a connection between two important cell cycle checkpoints that hitherto were seen to be separate, and it will help establish the importance of this association within a physiological context.

在申请人的实验室中进行的初步工作中，已经观察到一种响应于DNA损伤的新颖形式的卵停滞。当从卵巢中收集未成熟的卵母细胞时，它们可以经历完全成熟成为受精卵。然而，如果在卵母细胞中诱导DNA损伤，则通常完全成熟被抑制，并且卵母细胞在第一次减数分裂的中期停止。减数分裂停滞是由于纺锤体组装检查点的激活，纺锤体组装检查点是能够通过持续抑制后期促进复合物而在中期停滞细胞的蛋白质的保守细胞周期集合。后期启动是由后期促进复合物活性诱导的，这对于从M期进入细胞周期的G1期是必不可少的。在卵母细胞中重要的是DNA损伤可以诱导纺锤体组装检查点的激活。在所有其他检查的细胞中，DNA损伤通常会打开一个检查点，将细胞阻滞在不同的细胞周期阶段- G2（即不是纺锤体组装检查点）。因此，通常认为DNA损伤检查点和纺锤体组装检查点是在细胞周期的明显不同的阶段操作的单独的途径。在卵母细胞中，这两个检查点似乎是相连的，并且被认为是生理相关的，因为它会阻止成熟卵子的形成，否则这些卵子会继续受精并产生DNA受损的胚胎。它们相互作用的关键似乎是一种已知的细胞蛋白fizzy-related-1（FZR 1），因此这项工作将研究这两个检查点的相互作用以及为什么FZR 1应该参与其中。因此，这项提案中的工作将有助于在两个重要的细胞周期检查点之间建立联系，这两个检查点迄今为止被认为是分开的，并且它将有助于在生理背景下建立这种关联的重要性。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The sensitivity of the DNA damage checkpoint prevents oocyte maturation in endometriosis.

DNA损伤检查点的敏感性可防止子宫内膜异位症中的卵母细胞成熟。

DOI：
10.1038/srep36994
发表时间：
2016-11-14
期刊：
Scientific reports
影响因子：
4.6
作者：
Hamdan M;Jones KT;Cheong Y;Lane SI
通讯作者：
Lane SI

Gene editing can generate fragile bivalents in mouse oocytes

基因编辑可以在小鼠卵母细胞中产生脆弱的二价体

DOI：
10.1101/350272
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Manil-Ségalen M
通讯作者：
Manil-Ségalen M

DNA damage induces a kinetochore-based ATM/ATR-independent SAC arrest unique to the first meiotic division in mouse oocytes.

DOI：
10.1242/dev.153965
发表时间：
2017-10-01
期刊：
Development (Cambridge, England)
影响因子：
0
作者：
Lane SIR;Morgan SL;Wu T;Collins JK;Merriman JA;ElInati E;Turner JM;Jones KT
通讯作者：
Jones KT

Spindle tubulin and MTOC asymmetries may explain meiotic drive in oocytes.

DOI：
10.1038/s41467-018-05338-7
发表时间：
2018-07-27
期刊：
Nature communications
影响因子：
16.6
作者：
Wu T;Lane SIR;Morgan SL;Jones KT
通讯作者：
Jones KT

Chromosome structural anomalies due to aberrant spindle forces exerted at gene editing sites in meiosis.

DOI：
10.1083/jcb.201806072
发表时间：
2018-10-01
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
0
作者：
Manil-Ségalen M;Łuksza M;Kanaan J;Marthiens V;Lane SIR;Jones KT;Terret ME;Basto R;Verlhac MH
通讯作者：
Verlhac MH

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