SIGNIFICANCE OF GGT EXPRESSION IN TUMORS
GGT 表达在肿瘤中的意义
基本信息
- 批准号:3201875
- 负责人:
- 金额:$ 14.64万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1992
- 资助国家:美国
- 起止时间:1992-08-01 至 1995-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:alkylating agents alpha fetoprotein antineoplastics antioxidants biomarker clone cells cyclophosphamide cysteine detoxification drug resistance enzyme induction /repression genetic regulation glutathione glutathione transferase histochemistry /cytochemistry laboratory mouse laboratory rat liver cells methionine molecular oncology neoplasm /cancer genetics oncogenes protein glutamine gamma glutamyltransferase radiotracer southern blotting species difference tissue /cell culture transfection
项目摘要
The enzyme gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) is expressed at 50 to 100
times the normal level in preneoplastic lesions from a variety of
epithelial tissues including liver, breast lung and colon. The
physiological function of GGT and the role it may play in tumor formation
have been subjects of controversy for many years. In the liver, expression
of GGT has been viewed as an indicator of dedifferentiation with no
functional significance in tumor progression. However, we have proposed
that GGT is part of a detoxification system that enables the cells to
survive in the toxic environment created by many carcinogens. GGT has been
cloned by several laboratories. It is now possible to directly test our
hypothesis regarding the function of GGT. We have constructed an
expression vector containing the cDNA for human GGT. We have transfected
the DNA into two GGT-negative cell lines and obtained stable transformants.
We will use these lines to answer the following questions: Does expression
of GGT enable cells to use extracellular glutathione as a source of
cysteine? Does expression of GGT effect the intracellular level of
glutathione? The recent report of a consensus sequence for antioxidant
genes and the presence of this sequence in the promoter region of the GGT
gene in the rat supports the theory that GGT is part of a detoxification
system. We will use GGT-positive clones to determine whether GGT is being
induced as one of a set of antioxidant genes or if it is being turned on
with other fetal genes. If GGT is part of a detoxication system than
expression of GGT may be a useful clinical marker in predicting the
therapeutic efficacy of specific drugs. We will use both the liver cell
lines transfected with human cDNA and the liver cells in which GGT has been
induced with ras to determine whether GGT-positive cells are more resistant
to various classes of chemotherapeutic agents. Finally, we plan to
investigate the species differences in the induction of GGT in the liver.
GGT is induced in rat hepatocytes when they are put in primary culture but
preliminary data indicates that it is not induced in mouse hepatocytes.
Using primary cultures of rat and mouse hepatocytes we will investigate the
effect of media components and the intracellular level of glutathione on
the induction of GGT. GGT is aberrantly expressed in many epithelial
tumors. An increased understanding of this enzyme and its regulation may
lead to improved treatment of GGT-positive tumors.
γ-谷氨酰转肽酶 (GGT) 的表达量为 50 至 100
各种癌前病变的正常水平的几倍
上皮组织包括肝脏、胸肺和结肠。 这
GGT的生理功能及其在肿瘤形成中的作用
多年来一直是争议的话题。 在肝脏中,表达
GGT 被视为去分化的指标,但没有
肿瘤进展中的功能意义。 不过,我们已经提议
GGT 是解毒系统的一部分,使细胞能够
在许多致癌物造成的有毒环境中生存。 GGT 已
被多个实验室克隆。 现在可以直接测试我们的
关于 GGT 功能的假设。 我们构建了一个
含有人 GGT cDNA 的表达载体。 我们已转染
将DNA转入两种GGT阴性细胞系中并获得稳定的转化子。
我们将使用这些行来回答以下问题:表达式是否
GGT 使细胞能够利用细胞外谷胱甘肽作为
半胱氨酸? GGT的表达是否会影响细胞内GGT的水平?
谷胱甘肽? 抗氧化剂共有序列的最新报告
基因以及该序列在 GGT 启动子区域中的存在
大鼠体内的基因支持 GGT 是解毒作用一部分的理论
系统。 我们将使用 GGT 阳性克隆来确定 GGT 是否被检测到。
作为一组抗氧化基因之一诱导或如果它被打开
与其他胎儿基因。 如果 GGT 是解毒系统的一部分
GGT 的表达可能是预测病情的一个有用的临床标志物。
特定药物的治疗效果。 我们将使用肝细胞
转染人 cDNA 的细胞系和已转染 GGT 的肝细胞
用ras诱导以确定GGT阳性细胞是否更具抵抗力
各种类型的化疗剂。 最后,我们计划
研究肝脏中 GGT 诱导的物种差异。
当将大鼠肝细胞置于原代培养物中时,GGT 会在大鼠肝细胞中被诱导,但
初步数据表明,它不会在小鼠肝细胞中被诱导。
使用大鼠和小鼠肝细胞的原代培养物,我们将研究
培养基成分和细胞内谷胱甘肽水平的影响
GGT的诱导。 GGT 在许多上皮细胞中异常表达
肿瘤。 加深对这种酶及其调节的了解可能会
从而改善 GGT 阳性肿瘤的治疗。
项目成果
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