PATHOBIOLOGY OF BONE MARROW SUPPRESSION IN AIDS OR ARC
艾滋病或 ARC 骨髓抑制的病理学
基本信息
- 批准号:3242930
- 负责人:
- 金额:$ 11.09万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1989
- 资助国家:美国
- 起止时间:1989-06-01 至 1991-11-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AIDS AIDS /HIV test AIDS therapy HIV infections blood disorder chemotherapy cell adhesion cell type colony stimulating factor erythropoietin genetic manipulation hematopoiesis hematopoietic growth factor hematopoietic stem cells human subject in situ hybridization interleukin 1 interleukin 3 orotate tissue /cell culture zidovudine
项目摘要
The overall goals of the proposal are to characterize the hematopoietic
defects associated with human immunodeficiency virus (HIV) infection in
man. These defects have limited the ability to treat the acquired
immunodeficiency syndrome (AIDS) with drugs such as azidothymidine (AZT).
Specifically, we propose to determine the sensitivity to recombinant human
hematopoietic growth factors of marrow progenitor cells obtained from
normal subjects, patients who are HIV-antibody-positive but who do not yet
have AIDS, and patients with AIDS or AIDS-related complex (ARC). As part
of the study, we will establish adherent cell layers from marrow aspirates
obtained from the various study groups and determine the ability of these
layers to support hematopoiesis in vitro and to respond to inflammatory
modulators such as interleukin-1 (IL-1) by the production of specific
hematopoietic growth factors. In addition, using in situ hybridization
techniques, we will determine if the stromal cells of the adherent marrow
cells are infected by HIV. Similarly, we will determine whether
hematopoietic progenitor cells are also productively infected by HIV. We
will examine the effect of therapeutic drugs such as AZT and related
compounds for their effect on hematopoietic progenitor cell growth in an
attempt to explain the selectivity of the erythroid suppression exerted by
AZT. We also will attempt to reverse the AZT effect through the addition
of hematopoietic growth factors in vitro and by adding compounds such as
orotic acid to culture to bypass the AZT-imposed cell defect. Finally, we
will explore the mechanisms of interaction between AZT and acetominophen,
a compound which enhances AZT toxicity. From such studies, we hope to
understand the mechanisms underlying marrow suppression in AIDS and how AZT
exacerbates marrow failure. Through such understanding may come strategies
for reducing the frequency and severity of marrow failure in drug-treated
patients.
该提案的总体目标是描述造血系统的特征
与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染相关的缺陷
男人。 这些缺陷限制了治疗获得性感染的能力
使用叠氮胸苷 (AZT) 等药物治疗免疫缺陷综合征 (AIDS)。
具体来说,我们建议确定对重组人的敏感性
骨髓祖细胞的造血生长因子来自
正常受试者、HIV 抗体阳性但尚未检测到的患者
患有艾滋病,以及患有艾滋病或艾滋病相关综合症 (ARC) 的患者。 作为一部分
在这项研究中,我们将从骨髓抽吸物中建立贴壁细胞层
从各个研究小组获得并确定这些人的能力
支持体外造血并响应炎症的层
通过产生特定的调节剂,例如白细胞介素-1 (IL-1)
造血生长因子。 此外,利用原位杂交
技术,我们将确定贴壁骨髓的基质细胞是否
细胞被艾滋病病毒感染。 同样,我们将确定是否
造血祖细胞也会被HIV有效感染。 我们
将检查治疗药物如AZT和相关药物的效果
化合物对造血祖细胞生长的影响
试图解释红细胞抑制的选择性
AZT。 我们还将尝试通过添加来逆转 AZT 效应
体外造血生长因子并通过添加化合物,例如
乳清酸培养物可绕过 AZT 造成的细胞缺陷。 最后,我们
将探索 AZT 和对乙酰氨基酚之间的相互作用机制,
一种增强 AZT 毒性的化合物。 通过这些研究,我们希望
了解 AIDS 骨髓抑制的机制以及 AZT 如何发挥作用
加剧骨髓衰竭。 通过这种理解可能会产生策略
用于降低接受药物治疗的骨髓衰竭的频率和严重程度
患者。
项目成果
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