DRUG RESISTANCE AND GENE AMPLICATION IN EUKARYOTES

真核生物的耐药性和基因扩增

基本信息

项目摘要

Studies in the past several years have shown that enzyme overproduction resulting from gene amplification is a common mechanism of resistance of eukaryotic cells to a wide range of antiproliferative agents or selective conditions. Since gene amplification occurs spontaneously at a high frequency, it can be a significant problem in the development of resistance of tumors to antineoplastic agents, and possibly lead to the overproduction of proteins which could cause neoplasia. Equally important, the study of how genes amplify enables one to delve into the mechanism of genome remodeling in higher eukaryotes. The specific aim of this proposal is to continue to examine the mechanism of amplification of the CAD gene in eukaryotic tissue culture cells. This gene encodes the multifunctional CAD protein which catalyzes the first three steps of uridine biosynthesis. Cells with amplified CAD genes have been obtained after selection with the transition state analog N- (phosphonacetyl) -L-aspartata (PALA). We will extend our previous studies of how the chromosomal location of a gene affects the size, structure and stability of the units in which it is amplified. These studies will be performed by transferring to different genomic locations a functional CAD gene we have cloned, followed by amplification of these genes in their new positions. Molecular, genetic and cytogenetic analyses will then be used to characterize the effects of changing gene position on gene amplification. In addition, we have recently developed the methodology to link other genes to the purified CAD gene using recombination in vivo. This enables us to create novel gene arrangements which we can use to study the early events in CAD gene amplification and to analyze how amplified sequences can be lost. In the context of recombinations we will study some of the factors which may be important for homologous recombination and we will attempt to target genes into specific genomic locations using homologous recombination. We will also pursue our studies on the consequences of CAD gene amplification in its normal chromosomal location. We will expand upon our previous observation that ribosomal sequences are co-amplified with CAD sequences in order to determine whether such sequences mediate CAD gene amplification and we will explore further the mechanism by which altered CAD transcripts are produced from CAD genes in some PALA-resistant cell lines.
过去几年的研究表明, 基因扩增导致的是一种常见的耐药机制, 真核细胞对广泛的抗增殖剂或选择性抗增殖剂的耐受性 条件 由于基因扩增在高水平自发发生, 频率,这可能是一个重大的问题,在发展的阻力 的肿瘤,并可能导致生产过剩, 可能导致肿瘤的蛋白质。 同样重要的是,研究 基因如何扩增使人们能够深入研究基因组的机制 在高等真核生物中重塑。 这项建议的具体目的是 继续研究CAD基因扩增的机制, 真核组织培养细胞 该基因编码多功能CAD 催化尿苷生物合成前三步的蛋白质。 在用PCR方法选择后,获得了具有扩增的CAD基因的细胞。 过渡态类似物N-(膦酰基乙酰基)-L-乙酰基(PALA)。 我们将 扩展了我们之前关于基因的染色体定位 影响其所在单位的尺寸、结构和稳定性 放大了 这些研究将通过转移到不同的 基因组位置的功能CAD基因,我们已经克隆,其次是 这些基因在新位置上的扩增。 分子遗传学 细胞遗传学分析将用于表征 改变基因扩增的基因位置。 另外我们有 最近开发了将其他基因与纯化的CAD连接的方法 基因在体内重组。 这使我们能够创造新的基因, 我们可以用来研究CAD基因的早期事件 扩增并分析扩增序列如何丢失。 在 在重组的背景下,我们将研究一些可能影响 重要的同源重组,我们将尝试靶向基因 插入到特定的基因组位置 我们将 我们还继续研究CAD基因扩增的后果, 正常的染色体位置。 我们将扩大我们以前的 观察到核糖体序列与CAD序列共扩增, 为了确定这些序列是否介导CAD基因扩增, 我们将进一步探索改变CAD转录本的机制, 在某些PALA抗性细胞系中由CAD基因产生。

项目成果

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