CONFORMATIONS OF LIGANDS AT ANTIBODY BINDING SITES

抗体结合位点的配体构象

基本信息

  • 批准号:
    3396425
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 9.46万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1979
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1979-07-01 至 1986-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

This research will introduce tools offered by contemporary monoclonal antibody (Mab) technology into physical studies of ligand-macromolecular binding. The advantageous use of the large quantities of structurally homogeneous antibody binding sites available in the form of Fab fragments of monoclonal immunoglobulins forms the basis of the work. We plan a series of experiments which are aimed at elucidating, in submolecular detail, the binding of some biologically functional haptens to monoclonal antibodies raised against them and their structural analogs. The two haptenic systems chosen for initial study are the opiates and the chemotactic tripeptides. In preliminary work we have obtained 4 lines of monoclonal antibodies directed against pharmacologically important epitopes on morphine and have demonstrated their low dissociation constants from morphine and their differential cross-reactivities to opiate agonists and antagonists. One of our collaborators has done similar work in the chemotactic tripeptide system and this project has now been taken over into our laboratory. The physical methods of choice are high frequency nuclear magnetic resonance for solution studies and neutron diffraction for crystallized hapten-Fab complexes. In solution, using information from microscopic acidity constants, chemical shifts and proton-proton Nuclear Overhauser Effects for resonances from both haptens and immunoglobulin fragments we will form proximity maps connecting residues in immunoglobulin folds with atoms on the haptens. With the aid of specifically deuterated derivatives of the haptens we will determine their conformations at their own and cross-reacting binding sites using difference neutron diffraction performed on crystalline complexes. This work will be correlated with amino acid sequence analysis of the hypervariable regions of the light and heavy chains of the immunoglobulin fragments. Labeling, diffraction and sequencing work will each be done in collaboration with expert investigators. This work will differ significantly from previous work on macromolecular binding sites. We will be working with biologically functional ligands where the Mab tool allows us to examine the fine structures of the macromolecular binding sites in a detailed way. In addition, there is good evidence which is emerging in several systems, including the chemotactic peptide one, that antibody binding sites may be good models for the cellular receptor binding sites presented to haptens, such as we will be studying during their normal biological functions.
这项研究将介绍当代单克隆抗体提供的工具 抗体(Mab)技术进入配体大分子物理研究 绑定。 大量结构材料的有利使用 以 Fab 片段形式提供同质抗体结合位点 单克隆免疫球蛋白的研究构成了这项工作的基础。 我们计划一个 旨在阐明亚分子中的一系列实验 细节,一些具有生物功能的半抗原与单克隆抗体的结合 针对它们及其结构类似物产生的抗体。 两人 选择用于初步研究的半抗原系统是阿片类药物和 趋化三肽。 在前期工作中,我们获得了 4 行 针对药理学重要表位的单克隆抗体 吗啡并已证明其解离常数较低 吗啡及其与阿片类激动剂的不同交叉反应性 对手。 我们的一位合作者在 趋化三肽系统,该项目现已接管 我们的实验室。 选择的物理方法是高频核 用于溶液研究的磁共振和用于研究的中子衍射 结晶的半抗原-Fab 复合物。 在解决方案中,使用来自 微观酸度常数、化学位移和质子-质子核 半抗原和免疫球蛋白共振的奥弗豪瑟效应 我们将形成连接免疫球蛋白中残基的邻近图的片段 与半抗原上的原子折叠。 借助专门的氘代 半抗原的衍生物,我们将确定它们的构象 使用差异中子衍射确定自身和交叉反应的结合位点 在结晶复合物上进行。 这项工作将与 光和光高变区的氨基酸序列分析 免疫球蛋白片段的重链。 标记、衍射和 测序工作将与专家合作完成 调查人员。 这项工作将与以前的大分子工作有很大不同 结合位点。 我们将研究具有生物功能的配体 Mab 工具使我们能够检查 详细地描述了大分子结合位点。 此外,还有不错的 在几个系统中出现的证据,包括趋化 肽一,抗体结合位点可能是很好的模型 呈现给半抗原的细胞受体结合位点,例如我们将要 在正常的生物功能期间进行学习。

项目成果

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