ALZHEIMER'S DISEASE AND AMYLOID PROTEINS
阿尔茨海默病和淀粉样蛋白
基本信息
- 批准号:3478957
- 负责人:
- 金额:$ 72.21万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1992
- 资助国家:美国
- 起止时间:1992-09-30 至 1999-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
The amyloid of neurodegenerative diseases like Alzheimer's Disease (AD) and
related disorders in man is derived by proteolysis of a large membrane
precursor protein (APP). Our central interest lies in the apparent link
between neurodegeneration and amyloidogenic proteins, and the determination
of the factors that initiate and perpetuate amyloid formation. Our working
hypothesis is that genetic variant(s) and/or some aberrant
posttranslational modification of Alzheimer's APP causes
structural/conformational modifications. Proteins thus altered may
strongly resist proteolytic attack, and/or they may undergo abnormal
degradation. These protease-resistant cleavage peptides with strong
tendency to aggregate may bind to other cellular or serum components, thus
facilitating polymerization and fibril formation. The most likely
pathological cascade for AD, then, is: amyloid deposition, neurofibrillary
tangle formation and neuronal death. Better biochemical understanding of
this pathological process in human and in animal models would facilitate
therapeutic intervention.
The Specific Aims of this LEAD award application are: i) The biochemical
and immunohistochemical characterization of amyloid proteins and preamyloid
lesions from familial and sporadic AD and Hereditary Cerebral Hemorrhage
with Amyloidosis, Dutch type (HCHWA-D) (PROJECT 1). ii) The mechanisms of
amyloid formation: to study the influence of the known mutations of the
APP gene and amyloid associated proteins on fibril formation using
synthetic peptides and the 16-19 kDa APP fragments produced by alternative
degradation pathways. Therapeutic approaches to inhibit fibrillogenesis
will be evaluated in transgenic mice (PROJECT 2). iii) The study of the
alternative processing and biological properties of APP (PROJECT 3).. iv)
The identification of mutations of the APP gene in families with early
onset FAD and the construction of an animal model: transgenic mice
harboring the human APP gene with the different mutations (PROJECT 4). v)
The characterization of a novel type of familial cerebrovascular
amyloidosis with dementia in British patients that is not related to other
known types.
神经退行性疾病如阿尔茨海默病 (AD) 和淀粉样蛋白
人类相关疾病是由大膜的蛋白水解引起的
前体蛋白(APP)。 我们的核心兴趣在于明显的联系
神经变性和淀粉样蛋白形成之间的关系,以及测定
启动和维持淀粉样蛋白形成的因素。 我们的工作
假设是遗传变异和/或一些异常
阿尔茨海默病 APP 的翻译后修饰导致
结构/构象修饰。 由此改变的蛋白质可能
强烈抵抗蛋白水解攻击,和/或它们可能会发生异常
降解。 这些抗蛋白酶裂解肽具有很强的
聚集的倾向可能会与其他细胞或血清成分结合,因此
促进聚合和原纤维形成。 最有可能的是
AD 的病理级联是:淀粉样蛋白沉积、神经原纤维
缠结形成和神经元死亡。 更好地了解生化
人类和动物模型中的这种病理过程将促进
治疗干预。
该 LEAD 奖申请的具体目标是: i) 生化
淀粉样蛋白和前淀粉样蛋白的免疫组织化学表征
家族性和散发性 AD 以及遗传性脑出血引起的病变
荷兰型淀粉样变性 (HCHWA-D)(项目 1)。 ii) 机制
淀粉样蛋白形成:研究已知突变的影响
APP 基因和淀粉样蛋白相关蛋白对原纤维形成的影响
合成肽和替代品产生的 16-19 kDa APP 片段
降解途径。 抑制原纤维形成的治疗方法
将在转基因小鼠中进行评估(项目 2)。 iii) 研究
APP 的替代加工和生物特性(项目 3).. iv)
早期患有APP基因突变的家族的鉴定
FAD的发生和动物模型的构建:转基因小鼠
含有具有不同突变的人类 APP 基因(项目 4)。 五)
一种新型家族性脑血管病的特征
英国患者的淀粉样变性痴呆症与其他疾病无关
已知类型。
项目成果
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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
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