Conditional gene targeting of an X-linked activator of cytochrome c: modelling of an infantile cardiomyopathy.
X连锁细胞色素c激活剂的条件基因靶向:婴儿心肌病的建模。
基本信息
- 批准号:nhmrc : 104912
- 负责人:
- 金额:$ 12.22万
- 依托单位:
- 依托单位国家:澳大利亚
- 项目类别:NHMRC Project Grants
- 财政年份:2000
- 资助国家:澳大利亚
- 起止时间:2000-01-01 至 2002-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Irregularities in heart rhythms are a significant cause of sudden and unexpected death in infants. The past few years has seen a dramatic increase in the identification of genetic abnormalities underlying such irregularities. In particular, a significant proportion of these abnormalities (known as mitochondriopathies) have been shown to be due to deficiencies or defects in the mitochondrial DNA, which encodes some of the components necessary for the generation of cellular energy stores. In contrast, surprisingly few examples exist where this type of disorder has been shown to be due to a defect in the DNA from the nucleus, despite the numerous components it encodes. We have strong genetic and biochemical evidence to suggest that a new gene (encoded by the nuclear DNA) underlies the sex-linked disorder, oncocytic cardiomyopathy, the major clinical features of which are sudden and irregular heart rhythms usually causing death in female infants before the age of two years. We will utilise a new and powerful genetic technique to reproduce the disorder in laboratory mice to enable a thorough investigation into how the disease manifests itself. It is hoped that this disease model will provide valuable clues towards our understanding of other disorders with sudden heart rhythm abnormalities. It may also give additional support to the likelihood that similar nuclear-encoded defects contribute to the prevalence of, and-or susceptibility to, sudden infant mortality. The novel approach taken will also, for the first time, directly investigate the mechanisms that govern the severity of presentation of the disease in females. These studies will also complement other biochemical studies that are ongoing in our laboratory and will likely have implications for the clinical presentation of numerous other X-linked genetic disorders.
心律失常是婴儿猝死和意外死亡的重要原因。在过去的几年里,对这种不规则性背后的基因异常的识别有了显著的增加。特别是,这些异常(称为线粒体病)的很大一部分已被证明是由于线粒体DNA的缺陷或缺陷造成的,线粒体DNA编码产生细胞能量储存所必需的一些成分。相比之下,令人惊讶的是,这种类型的疾病被证明是由于来自细胞核的DNA缺陷造成的,尽管它编码了许多成分。我们有强有力的遗传和生物化学证据表明,一种新的基因(由核DNA编码)是性相关疾病——嗜瘤细胞性心肌病的基础,其主要临床特征是突然和不规则的心律,通常导致两岁前的女婴死亡。我们将利用一种新的、强大的基因技术在实验室老鼠身上复制这种疾病,从而彻底调查这种疾病是如何表现出来的。希望这种疾病模型将为我们理解其他突发性心律异常疾病提供有价值的线索。它还可能进一步支持类似的核编码缺陷导致婴儿猝死的流行和/或易感性的可能性。采用的新方法也将首次直接调查控制女性疾病表现严重程度的机制。这些研究也将补充我们实验室正在进行的其他生化研究,并可能对许多其他x连锁遗传疾病的临床表现产生影响。
项目成果
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