NOVEL METALLOPROTEINASE INHIBITORS--ROLE IN TUMOR INVASION AND METASTASIS
新型金属蛋白酶抑制剂——在肿瘤侵袭和转移中的作用
基本信息
- 批准号:3796528
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:
- 资助国家:美国
- 起止时间:至
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:angiogenesis basement membrane cell cycle collagenase enzyme complex enzyme structure genetic transcription human genetic material tag human tissue membrane reconstitution /synthesis metalloenzyme metastasis molecular cloning neoplasm /cancer invasiveness neoplastic cell protease inhibitor proteolysis synthetic peptide
项目摘要
We have isolated and characterized the complete primary structure of a new
member of the tissue inhibitor of metalloproteinase family (TIMP family)
which we refer to as TIMP-2. TIMP-2 binds specifically to the latent form
of the 72 kDa type IV collagenase. Recent studies have shown that all
cells studied to date which secrete the 72 kDa type IV collagenase enzyme
secrete this enzyme as a complex with TIMP-2. Our studies have shown that
TIMP-2 transcription is regulated independently of both TIMP-1 and the 72
kDa type IV collagenase enzyme. We have also demonstrated that TIMP-2 is
anti-angiogenic. The mechanism for this effect may be through inhibition
of endothelial cell proliferation in addition to inhibiting endothelial
cell mediated matrix proteolysis. We have shown that TIMP-2 inhibits tumor
cell invasion through reconstituted basement membranes in vitro, and that
this inhibitor demonstrates erythroid potentiating activity (EPA).
Recent studies have been directed at cloning the human TIMP-2 gene and
determining its chromosomal localization. Two human TIMP-2 genomic clones
of approximately 9 and 12 kb have been obtained. The gene appears to be
single copy and is localized on human chromosome 17q22-25.
We have examined the TIMP-2 protein structure and have localized the
metalloprotease inhibitory domain to the N-terminal half of the molecule.
Further sublocalization has been attempted using a synthetic peptide approa
.
我们已经分离并表征了一种新的
金属蛋白酶组织抑制因子家族(TIMP家族)成员
我们称之为TIMP-2。TIMP-2与潜伏形式的特异性结合
72 kDa的IV型胶原酶。最近的研究表明,所有的
迄今研究过的分泌72 kDa IV型胶原酶的细胞
以TIMP-2复合体的形式分泌这种酶。我们的研究表明
TIMP-2转录调控独立于TIMP-1和72
KDA IV型胶原酶。我们还证明了TIMP-2是
抗血管生成药物。这种作用的机制可能是通过抑制。
除了抑制内皮细胞外,还能促进内皮细胞增殖
细胞介导的基质蛋白分解。我们已经证明TIMP-2对肿瘤有抑制作用
细胞通过重组基底膜的体外侵袭,以及
该抑制剂显示出红系增强活性(EPA)。
最近的研究针对克隆人TIMP-2基因和
确定它的染色体定位。两个人TIMP-2基因组克隆
获得了大约9kb和12kb的DNA。该基因似乎是
单拷贝,定位于人类染色体17q22-25。
我们已经研究了TIMP-2的蛋白质结构并定位了TIMP-2的
金属蛋白水解酶抑制结构域到分子的N-末端的一半。
已尝试使用合成肽方法进行进一步的亚区块化
。
项目成果
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