OPIOID PEPTIDE ANALOG FETAL EFFECTS

阿片肽类似物对胎儿的影响

基本信息

  • 批准号:
    2340365
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 17.2万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

The long-range goal of this portion of the PPG is to evaluate the pharmacodynamic effects of opioid peptide analogs on cardiorespiratory, neurobehavioral, neuroendocrine and metabolic function in the fetus. The specific aims for the initial five years of the project will focus in three areas: 1) to define the fetal response profile to maternal administration of opioid peptide analogs which are highly selective for either the mu or delta receptor. The outcome parameters will include fetal heart rate and heart rate variability, breathing movements, EEG, plasma glucose and lactate levels, and plasma levels of several stress hormones (ACTH), cortisol, prolactin and Beta-endorphin); 2) to determine the contribution of placental drug transfer to these pharmacodynamic actions by direct administration of these peptide analogs to the fetus; and 3) to confirm the receptor selectivity of these pharmacodynamic actions using selective mu and delta antagonists. The proposed studies will test the second general hypothesis of the PPG, namely that delta-selective agonists will have fewer adverse effects on the fetus than mu-selective agonists. Chronic indwelling catheters, together with EEG, EKG, and diaphragmatic EMG electrodes, in the fetus will permit continuous recording of fetal blood pressure, heart rate, EEG and breathing movements in a conscious, unrestrained animal. Serial fetal blood samples will be collected for analysis of glucose, lactate and hormone levels. Selective mu and delta agonists will be administered intravenously (iv) to the mother. For those peptide analogs that show significant placental transfer, they will also be administered iv to the fetus to determine their direct actions on the fetus. Receptor selectivity of the fetal responses will be demonstrated with the use of selective mu and delta antagonists. Together with the results obtained by Dr. James Clapp in Component 4a, these data will provide valuable understanding of the physiological mechanisms which underlie the adverse effects of opioids on the fetus. In addition, these data will serve to identify a set of synthetic opioid compounds whose structure provide the appropriate receptor selectivity and pharmacodynamic actions to recommend them as candidates for safe acute and chronic use in human pregnancy.
PPG这一部分的长期目标是评估 阿片肽类似物对心肺功能的药效学作用, 神经行为、神经内分泌和代谢功能。 的 该项目最初五年的具体目标将侧重于 三个方面:1)确定胎儿对母体的反应概况 给药阿片肽类似物,其对 μ或δ受体。 结果参数将包括 胎儿心率和心率变异性,呼吸运动,EEG, 血浆葡萄糖和乳酸水平,以及几种应激的血浆水平 激素(ACTH)、皮质醇、催乳素和β-内啡肽); 2) 确定胎盘药物转移对这些 通过直接给予这些肽药效学作用 类似物的胎儿;和3)以确认这些受体的选择性 使用选择性μ和δ拮抗剂的药效学作用。 拟议的研究将检验PPG的第二个一般假设, 即δ-选择性激动剂将具有较少的副作用, 胎儿比μ-选择性激动剂。 长期留置导管, 与EEG、EKG和脑电EMG电极一起, 将允许连续记录胎儿血压、心率、脑电图 和呼吸运动的关系。 串行 将采集胎儿血液样本用于分析葡萄糖、乳酸 和激素水平。 将给予选择性μ和δ激动剂 静脉注射(IV)给母亲。 对于那些肽类似物, 显著的胎盘转移,它们也将静脉内给予 胎儿,以确定他们对胎儿的直接行动。 受体 胎儿反应的选择性将通过使用 选择性μ和δ拮抗剂。 与James Clapp博士在组件4a中获得的结果一起, 这些数据将提供有价值的了解, 阿片类药物对胎儿不利影响的机制。 此外,这些数据将用于确定一组合成阿片类药物, 其结构提供适当受体选择性的化合物 和药效学作用,以推荐它们作为安全的候选药物 急性和慢性使用在人类怀孕。

项目成果

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知道了