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Interaction of Rab8 with OCRL1: Synaptic growth function in Frontotemporal Dementia and the Neurodevelopmental Disorder Lowe Syndrome

Rab8 与 OCRL1 的相互作用：额颞叶痴呆和神经发育障碍 Lowe 综合征中的突触生长功能

基本信息

批准号：
MR/M013596/1
负责人：
Sean Sweeney
金额：
$ 67.51万
依托单位：
University of York
依托单位国家：
英国
项目类别：
Research Grant
财政年份：
2015
资助国家：
英国
起止时间：
2015 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://gtr.ukri.org/projects?ref=MR%2FM013596%2F1
关键词：
Interaction Rab8 OCRL1 Synaptic growth

项目摘要

Frontotemporal dementia (FTD) causes a devastating dementia that strikes around 55-65years of age. This disease accounts for a significant percentage of pre-senile dementias and is a considerable burden on society, in terms of care and costs. In a search for genes that drive the progression of the disease, we found two genes, Rab8 and OCRL1. These genes have been proposed to act together, though the reason and purpose is not known. The OCRL1 gene is known to be dysfunctional in another disease known as Lowe Syndrome (LS). Mutations in OCRL1 lead to cataracts, kidney dysfunction and impaired mental function. This makes our study of fundamental importance to our understanding of both FTD and LS. Until now, study of both of these genes has been difficult in other genetic systems (mouse and zebrafish) due to genes with closely related function being present in the animals and causing redundancy. We are using Drosophila, the fruit fly, because of the advanced genetics that we can use with this organism and because it has a functioning nervous system that we can readily study. We have made mutants in the fly versions of OCRL1 and Rab8 and these mutants have interesting neurological defects. Using our mutants, we can study the function of OCRL1 (important for understanding LS) and the function of Rab8 in the nervous system and this will inform us of events occurring in neurons of FTD affected individuals. We can also use these mutants to understand how the two genes interact, furthering our understanding of FTD. Our labs in Manchester and York are in touch with the Alzheimer's Society and the Lowe Syndrome Trust where we communicate our work. We also interact with schools and run practical classes to demonstrate how fun and effective our experiments can be. Our study is therefore critical to our understanding of two important diseases affecting our society, FTD and LS.

额颞叶痴呆（FTD）是一种毁灭性的痴呆症，通常发生在55-65岁之间。这种疾病在老年前痴呆症中占很大比例，在护理和费用方面对社会构成相当大的负担。在寻找驱动疾病进展的基因时，我们发现了两个基因，Rab8和OCRL1。这些基因被认为是共同作用的，尽管原因和目的尚不清楚。OCRL1基因在另一种称为洛氏综合征（LS）的疾病中已知功能失调。OCRL1的突变可导致白内障、肾功能障碍和精神功能受损。这使得我们的研究对我们理解FTD和LS都具有根本性的重要性。到目前为止，在其他遗传系统（小鼠和斑马鱼）中对这两个基因的研究一直很困难，因为动物中存在功能密切相关的基因并造成冗余。我们使用果蝇，果蝇，因为我们可以利用这种生物的先进基因，因为它有一个功能正常的神经系统，我们可以很容易地研究。我们在果蝇中制造了ocl1和Rab8的突变体这些突变体有有趣的神经缺陷。利用我们的突变体，我们可以研究神经系统中OCRL1的功能（对理解LS很重要）和Rab8的功能，这将告诉我们FTD患者神经元中发生的事件。我们也可以利用这些突变来了解这两个基因是如何相互作用的，从而进一步了解FTD。我们在曼彻斯特和约克的实验室与阿尔茨海默氏症协会和劳氏综合症信托基金会保持联系，在那里我们交流我们的工作。我们还与学校进行互动，并开设实践课程，以证明我们的实验是多么有趣和有效。因此，我们的研究对于我们理解影响我们社会的两种重要疾病，FTD和LS至关重要。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The pro-apoptotic JNK scaffold POSH/SH3RF1 mediates CHMP2BIntron5-associated toxicity in animal models of frontotemporal dementia.

DOI：
10.1093/hmg/ddy048
发表时间：
2018-04-15
期刊：
Human molecular genetics
影响因子：
3.5
作者：
West RJH;Ugbode C;Gao FB;Sweeney ST
通讯作者：
Sweeney ST

Sphingolipids regulate neuromuscular synapse structure and function in Drosophila.

DOI：
10.1002/cne.24466
发表时间：
2018-09-01
期刊：
The Journal of comparative neurology
影响因子：
0
作者：
West RJH;Briggs L;Perona Fjeldstad M;Ribchester RR;Sweeney ST
通讯作者：
Sweeney ST

The Putative Drosophila TMEM184B Ortholog Tmep Ensures Proper Locomotion by Restraining Ectopic Firing at the Neuromuscular Junction.

DOI：
10.1007/s12035-022-02760-3
发表时间：
2022-04
期刊：
MOLECULAR NEUROBIOLOGY
影响因子：
5.1
作者：
Cho, Tiffany S.;Beigaite, Egle;Klein, Nathaniel E.;Sweeney, Sean T.;Bhattacharya, Martha R. C.
通讯作者：
Bhattacharya, Martha R. C.

The small G protein Arl8 contributes to lysosomal function and long-range axonal transport in Drosophila.

DOI：
10.1242/bio.035964
发表时间：
2018-09-05
期刊：
Biology open
影响因子：
2.4
作者：
Rosa-Ferreira C;Sweeney ST;Munro S
通讯作者：
Munro S

The Drosophila TMEM184B ortholog Tmep ensures proper locomotion by restraining ectopic firing at the neuromuscular junction

DOI：
10.1101/2021.09.11.459917
发表时间：
2021-09
期刊：
bioRxiv
影响因子：
0
作者：
Tiffany S. Cho;Eglė Beigaitė;Nathaniel E. Klein;S. Sweeney;Martha R. C. Bhattacharya
通讯作者：
Tiffany S. Cho;Eglė Beigaitė;Nathaniel E. Klein;S. Sweeney;Martha R. C. Bhattacharya