HIV/TB INTERACTION IN THE LUNG
HIV/结核病在肺部的相互作用
基本信息
- 批准号:2874296
- 负责人:
- 金额:$ 32.81万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1999
- 资助国家:美国
- 起止时间:1999-04-01 至 2004-03-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:DNA binding protein HIV infections Mycobacterium tuberculosis cellular immunity clinical research comorbidity gene expression gene targeting genetically modified animals human immunodeficiency virus human subject interferon beta interferon gamma interferons laboratory mouse lung lung disorder macrophage monocyte nucleic acid repetitive sequence transcription factor tuberculosis virus replication
项目摘要
We have shown that HIV-1 replication is suppressed in uninflamed lung
and increased during tuberculosis. In vitro, we recently showed that
monocytes increase HIV-1 replication after infection with M. tb. but,
surprisingly, we now show M. tb infection inhibits HIV-1 replication in
macrophages. Suppression of HIV-1 replication is associated with
repression of the HIV-1 LTR and induction of ISGF-3, an interferon-
alpha/beta (IFN)-specific transcription-factor complex. Monocytes do
not induce ISGF-3 after IFN treatment or infection with M. tb. Intact
C/EBP sites in the HIV-1 LTR negative regulatory element (NRE) are
required for promoter repression. Macrophages but not monocytes induce
an inhibitory 16-kDa C/EBP-Beta isoform coincident with the HIV-1 LTR
repression. Low-dose IFN-Beta represses the HIV-1 LTR and induces the
16-kDa inhibitory C/EBP-Beta. During LTR repression, C/EBP-Beta is
present in over 95 percent of the NRE/protein complexes. Mouse bone-
marrow macrophages deficient in an IFN receptor do not produce the
C/EBP-Beta repressor after an inflammatory stimulus. Taken together,
these data suggest that, in vitro, proinflammatory stimulation of
macrophages produces an antiviral IFN response that induces a C/EBP-Beta
transcriptional repressor and inhibits LTR-mediated transcription.
In vivo, alveolar macrophages from uninflamed lung are like macrophages
treated with IFN-Beta in vitro; both strongly express inhibitory 16-kDa
C/EBP-Beta and inhibit HIV-1 replication. Pulmonary tuberculosis
abolishes C/EBP-Beta expression and induces a novel C/EBP DNA binding
protein in involved lung segments of both HIV-1- infected and
immunocompetent patients. Stat-1 homodimer (an IFN-gamma-specific
transcription factor) is also induced, but only in immunocompetent
tuberculosis patients. A plausible hypothesis for these observations is
as follows: In the absence of inflammation, alveolar macrophages are
primed by low doses of IFN-Beta. The cellular immune response in
pulmonary tuberculosis disrupts this innate immunity, switching C/EBP
expression in both HIV-1-infected and immunocompetent patients. The
failure to produce IFN-gamma in AIDS patients allows high-level viral
replication.
This proposal will investigate the regulation of IFN-mediated immunity
in uninflamed lung and in tuberculosis. It will also model stimulation
of viral replication in tuberculosis and assess how HIV-1 infection
alters IFN response. It will investigate the mechanism and effects of
inhibitory C/EBP-Beta induction.
我们已经证明,HIV-1的复制在未发炎的肺中受到抑制,
在肺结核期间增加。 在体外,我们最近发现,
单核细胞感染M. TB.但是,在一些实施例中,
令人惊讶的是,我们现在显示M。结核病感染抑制HIV-1复制
巨噬细胞 HIV-1复制的抑制与
抑制HIV-1 LTR和诱导ISGF-3,一种干扰素-
α/β(IFN)特异性转录因子复合物。 单核细胞
IFN处理或M感染后不诱导ISGF-3。TB. 完整
HIV-1 LTR负调控元件(NRE)中的C/EBP位点是
启动子抑制所必需的。 巨噬细胞而不是单核细胞诱导
一种与HIV-1 LTR一致的抑制性16 kDa C/EBP-β亚型
镇压 低剂量IFN-Beta抑制HIV-1 LTR并诱导
16-kDa抑制性C/EBP-β。 在LTR抑制过程中,C/EBP-β是
存在于超过95%的NRE/蛋白质复合物中。 老鼠骨头-
缺乏IFN受体的骨髓巨噬细胞不产生
炎症刺激后的C/EBP-β阻遏物。 综合起来看,
这些数据表明,在体外,
巨噬细胞产生抗病毒IFN应答,诱导C/EBP-β
转录抑制因子并抑制LTR介导的转录。
在体内,来自未发炎肺的肺泡巨噬细胞类似于巨噬细胞
在体外用IFN-β处理;两者均强烈表达抑制性16-kDa
C/EBP-β和抑制HIV-1复制。肺结核
消除C/EBP-β表达并诱导新的C/EBP DNA结合
在HIV-1感染者和
免疫功能正常的患者。Stat-1同源二聚体(IFN-γ特异性
转录因子)也被诱导,但仅在免疫活性
肺结核患者。这些观察的一个合理假设是
如下:在没有炎症的情况下,肺泡巨噬细胞是
被低剂量的干扰素β刺激 中的细胞免疫应答
肺结核破坏了这种先天免疫,
在HIV-1感染和免疫活性患者中的表达。的
艾滋病患者体内不能产生IFN-γ,
复制的
本研究将探讨干扰素介导的免疫调节
在未发炎的肺和肺结核中。 它还将模拟刺激
结核病中病毒复制的研究,并评估HIV-1感染
改变IFN应答。 它将探讨的机制和影响,
抑制性C/EBP-β诱导。
项目成果
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