STRUCTURE-FUNCTION RELATIONSHIPS OF LYSOSOMAL ENZYMES

溶酶体酶的结构-功能关系

基本信息

项目摘要

The sphingolipidoses are a group of severe disorders caused by inherited defects in the degradation of sphingolipids. In order to study pathogenesis and new treatment approaches we developed models of some of these disorders by total gene knockout technology in the mouse. We have applied this technology to establish models of Tay-Sachs, Sandhoff disease and the GM2 activator deficiency. In some of sphingolipidoses, such as Gaucher disease, effective modeling in the mouse requires the introduction of subtle mutational changes. Gaucher disease is caused by mutations in the gene encoding the lysosomal enzyme glucocerebrosidase (GC). Three clinical types of Gaucher disease have been defined according to the presence (type 2 and 3) or absence (type 1) of central nervous system disease and severity of clinical manifestations. The clinical course of the disease correlates with the type of mutation carried by the GC gene. In order to produce mice with point mutations that correspond to the clinical types of Gaucher disease, we have devised a highly efficient one-step mutagenesis method -- the Single Insertion Mutagenesis Procedure (SIMP) -- to insert human disease mutations into the mouse GC gene. Using SIMP, mice have been generated carrying either the very severe RecNciI mutation that can cause type 2 disease or the less severe L444P mutation associated with type 3 disease. Mice homozygous for the RecNciI mutation had little GC enzyme activity and accumulated glucosylceramide in brain and liver. In contrast, the mice homozygous for the L444P mutation had higher levels of GC activity and no detectable accumulation of glucosylceramide in brain and liver. Both the type 2 and 3 mice died within 48 hrs of birth of a compromised epidermal permeability barrier caused by defective glucosylceramide metabolism in the epidermis. Current work is aimed at introducing genetic modifications that will allow the Gaucher mice to survive past the neonatal period.
鞘磷脂沉积症是一组严重的疾病 由鞘脂降解过程中的遗传缺陷引起。在……里面 为了研究发病机制和新的治疗方法 用全基因建立了其中一些疾病的模型 鼠标中的基因敲除技术。我们已经应用了这一点 建立泰-萨克斯、桑德霍夫病和 GM2激活剂缺乏。在一些鞘脂肪病中,例如 高谢病,在小鼠身上有效的建模需要 引入了微妙的突变变化。高谢病是 由编码溶酶体酶的基因突变引起 葡萄糖脑苷酶(GC)。高谢病的三种临床类型 已根据存在(类型2和类型3)定义,或 无中枢神经系统疾病(类型1)和严重程度 临床表现。该病的临床病程与 与GC基因携带的突变类型有关。为了 产生与临床相对应的点突变的小鼠 针对各种类型的高谢病,我们设计出了一种高效的 一步诱变法--单插入诱变法 程序(SIMP)-将人类疾病突变插入到 小鼠GC基因。使用SIMP,已经产生了携带有 要么是可以导致2型的非常严重的RecNciI突变 与3型相关的疾病或不太严重的L444P突变 疾病。携带RecNciI突变纯合子的小鼠几乎没有GC 脑组织中酶活性和葡萄糖神经酰胺蓄积量 肝脏。相比之下,L444P突变纯合的小鼠有 较高水平的GC活性和未检测到的 大脑和肝脏中的葡萄糖神经酰胺。2型和3型小鼠均死亡 出生后48小时内表皮渗透性受损 葡萄糖神经酰胺代谢缺陷引起的脑血管屏障 表皮。目前的工作旨在引入基因 将允许高雪鼠存活过 新生儿期。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

R L PROIA其他文献

R L PROIA的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('R L PROIA', 18)}}的其他基金

STRUCTURE-FUNCTION RELATIONSHIPS OF LYSOSOMAL ENZYMES
溶酶体酶的结构-功能关系
  • 批准号:
    3855397
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
STRUCTURE-FUNCTION RELATIONSHIPS OF LYSOSOMAL ENZYMES
溶酶体酶的结构-功能关系
  • 批准号:
    3840463
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
STRUCTURE-FUNCTION RELATIONSHIPS OF LYSOSOMAL ENZYMES
溶酶体酶的结构-功能关系
  • 批准号:
    3876427
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
STRUCTURE-FUNCTION RELATIONSHIPS OF LYSOSOMAL ENZYMES
溶酶体酶的结构-功能关系
  • 批准号:
    3964812
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
STRUCTURE-FUNCTION RELATIONSHIPS OF LYSOSOMAL ENZYMES
溶酶体酶的结构-功能关系
  • 批准号:
    5202032
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
STRUCTURE-FUNCTION RELATIONSHIPS OF LYSOSOMAL ENZYMES
溶酶体酶的结构-功能关系
  • 批准号:
    3776923
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
STRUCTURE-FUNCTION RELATIONSHIPS OF LYSOSOMAL ENZYMES
溶酶体酶的结构-功能关系
  • 批准号:
    3941096
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
STRUCTURE-FUNCTION RELATIONSHIPS OF LYSOSOMAL ENZYMES
溶酶体酶的结构-功能关系
  • 批准号:
    4690011
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
STRUCTURE-FUNCTION RELATIONSHIPS OF LYSOSOMAL ENZYMES
溶酶体酶的结构-功能关系
  • 批准号:
    6162011
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
STRUCTURE-FUNCTION RELATIONSHIPS OF LYSOSOMAL ENZYMES
溶酶体酶的结构-功能关系
  • 批准号:
    3918242
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:

相似海外基金

Interrogating a Novel Gene Editing Strategy for Predominant Tay-Sachs Disease Mutation
探究泰萨斯病主要突变的新基因编辑策略
  • 批准号:
    466725
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Studentship Programs
Analyses of essential interactions of iminosugars with the Hex A active site and evaluation of their pharmacological chaperone effects for Tay-Sachs disease
亚氨基糖与 Hex A 活性位点的基本相互作用分析及其对泰-萨克斯病的药理伴侣效应评估
  • 批准号:
    17K08362
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Global AAV gene therapy of Tay-Sachs disease in sheep.
绵羊泰萨克斯病的全球 AAV 基因治疗。
  • 批准号:
    9243030
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
Global AAV gene therapy of Tay-Sachs disease in sheep.
绵羊泰萨克斯病的全球 AAV 基因治疗。
  • 批准号:
    10063918
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
Endoplasmic reticulum quality control of mutant HexA enzyme in Tay-Sachs disease
泰-萨克斯病突变型 HexA 酶的内质网质量控制
  • 批准号:
    8699525
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
Endoplasmic reticulum quality control of mutant HexA enzyme in Tay-Sachs disease
泰-萨克斯病突变型 HexA 酶的内质网质量控制
  • 批准号:
    8593531
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
California Tay-Sachs Disease Prevention Program
加州泰萨斯疾病预防计划
  • 批准号:
    7043056
  • 财政年份:
    2003
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
DEVELOPMENT OF A MODEL FOR TAY-SACHS DISEASE
泰萨克斯病模型的开发
  • 批准号:
    3478617
  • 财政年份:
    1993
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
DEVELOPMENT OF A MODEL FOR TAY-SACHS DISEASE
泰萨克斯病模型的开发
  • 批准号:
    2269096
  • 财政年份:
    1993
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
DEVELOPMENT OF A MODEL FOR TAY-SACHS DISEASE
泰萨克斯病模型的开发
  • 批准号:
    3478616
  • 财政年份:
    1993
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了