Novel mechanisms of necroptosis subversion by human cytomegalovirus
人巨细胞病毒颠覆坏死性凋亡的新机制
基本信息
- 批准号:MR/X000516/1
- 负责人:
- 金额:$ 58.23万
- 依托单位:
- 依托单位国家:英国
- 项目类别:Research Grant
- 财政年份:2023
- 资助国家:英国
- 起止时间:2023 至 无数据
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Human cytomegalovirus (HCMV) infects most people worldwide, and establishes a persistent, lifelong infection. Although infected individuals are not usually ill, in immunocompromised patients such as transplant recipients the disease can be devastating, suffering organ rejection, multi-organ failure and even death. Furthermore, unborn babies are at particular risk from HCMV, both in mothers infected during pregnancy and mothers who already have the virus. Overall ~1/100 pregnancies are affected, and HCMV is the leading infectious cause of deafness and intellectual disability in children, and one of the most significant viral causes of birth defects.One of the first lines of defence against HCMV and other viruses are 'cell death pathways', by which infected cells die to prevent viral spread. To counteract this defence, and promote their successful replication, some viruses including HCMV inhibit these cellular pathways.We aim to understand how HCMV prevents cell death. We have made the crucial discovery that a viral protein called UL36 inhibits a key cell death pathway called necroptosis. Furthermore, our initial data suggests the existence of other, as yet undiscovered HCMV inhibitors of cell death. Critically, a detailed understanding of how UL36 and other HCMV necroptosis inhibitors function will enable us to develop new antiviral treatments that restore necroptosis as a vital defence against infection.We will (1) identify and characterise new ways HCMV inhibits necroptosis (2) determine how HCMV targets necroptosis pathway components for destruction; (3) gain a structural understanding of how each viral necroptosis inhibitor interacts with its cellular protein target. To achieve these aims, we will study skin cells and immune sensing cells, which both play vital yet distinct roles in HCMV infection.Understanding how HCMV and other viruses subvert necroptosis pathways will eventually allow us to develop vital new treatments to prevent diseases caused by HCMV. Crucially, this knowledge will also improve our understanding of cell death, which will benefit multiple lines of research including into sepsis, neurodegenerative disease and cancer.
人巨细胞病毒(HCMV)感染世界上大多数人,并建立一个持久的,终身感染。虽然受感染的个体通常不会生病,但在免疫功能低下的患者如移植受体中,这种疾病可能是毁灭性的,遭受器官排斥,多器官衰竭甚至死亡。此外,未出生的婴儿特别容易感染HCMV,无论是在怀孕期间感染的母亲还是已经感染病毒的母亲。总的来说,约1/100的孕妇受到影响,HCMV是导致儿童耳聋和智力残疾的主要传染性原因,也是导致出生缺陷的最重要的病毒原因之一。针对HCMV和其他病毒的第一道防线之一是“细胞死亡途径”,通过该途径,受感染的细胞死亡以防止病毒传播。为了抵消这种防御,促进它们的成功复制,包括HCMV在内的一些病毒抑制这些细胞通路。我们有了一个重要的发现,一种名为UL 36的病毒蛋白抑制了一种名为坏死性凋亡的关键细胞死亡途径。此外,我们的初步数据表明存在其他尚未发现的细胞死亡HCMV抑制剂。重要的是,详细了解UL 36和其他HCMV坏死性凋亡抑制剂的功能将使我们能够开发新的抗病毒治疗方法,恢复坏死性凋亡作为一个重要的防御感染。我们将(1)确定和验证HCMV抑制坏死性凋亡的新途径(2)确定HCMV如何靶向坏死性凋亡途径的组成部分进行破坏;(3)获得对每种病毒坏死性凋亡抑制剂如何与其细胞蛋白靶点相互作用的结构理解。为了实现这些目标,我们将研究皮肤细胞和免疫感应细胞,它们在HCMV感染中发挥着重要而独特的作用。了解HCMV和其他病毒如何破坏坏死性凋亡途径,最终将使我们能够开发出重要的新疗法来预防HCMV引起的疾病。至关重要的是,这些知识也将提高我们对细胞死亡的理解,这将有利于多方面的研究,包括败血症,神经退行性疾病和癌症。
项目成果
期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Highly Multiplexed Proteomic Analysis of HCMV Infected Dendritic Cells Reveals Global Manipulation of Adaptive Immunity and Host Restriction of Viral Replication
HCMV 感染的树突状细胞的高度多重蛋白质组学分析揭示了适应性免疫的全局操纵和病毒复制的宿主限制
- DOI:10.17863/cam.107504
- 发表时间:2024
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Kerr-Jones L
- 通讯作者:Kerr-Jones L
Human cytomegalovirus degrades DMXL1 to inhibit autophagy, lysosomal acidification and viral assembly
人巨细胞病毒降解 DMXL1 以抑制自噬、溶酶体酸化和病毒组装
- DOI:10.17863/cam.106517
- 发表时间:2024
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Weekes M
- 通讯作者:Weekes M
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