HIV/TB INTERACTION IN THE LUNG

HIV/结核病在肺部的相互作用

基本信息

项目摘要

We have shown that HIV-1 replication is suppressed in uninflamed lung and increased during tuberculosis. In vitro, we recently showed that monocytes increase HIV-1 replication after infection with M. tb. but, surprisingly, we now show M. tb infection inhibits HIV-1 replication in macrophages. Suppression of HIV-1 replication is associated with repression of the HIV-1 LTR and induction of ISGF-3, an interferon- alpha/beta (IFN)-specific transcription-factor complex. Monocytes do not induce ISGF-3 after IFN treatment or infection with M. tb. Intact C/EBP sites in the HIV-1 LTR negative regulatory element (NRE) are required for promoter repression. Macrophages but not monocytes induce an inhibitory 16-kDa C/EBP-Beta isoform coincident with the HIV-1 LTR repression. Low-dose IFN-Beta represses the HIV-1 LTR and induces the 16-kDa inhibitory C/EBP-Beta. During LTR repression, C/EBP-Beta is present in over 95 percent of the NRE/protein complexes. Mouse bone- marrow macrophages deficient in an IFN receptor do not produce the C/EBP-Beta repressor after an inflammatory stimulus. Taken together, these data suggest that, in vitro, proinflammatory stimulation of macrophages produces an antiviral IFN response that induces a C/EBP-Beta transcriptional repressor and inhibits LTR-mediated transcription. In vivo, alveolar macrophages from uninflamed lung are like macrophages treated with IFN-Beta in vitro; both strongly express inhibitory 16-kDa C/EBP-Beta and inhibit HIV-1 replication. Pulmonary tuberculosis abolishes C/EBP-Beta expression and induces a novel C/EBP DNA binding protein in involved lung segments of both HIV-1- infected and immunocompetent patients. Stat-1 homodimer (an IFN-gamma-specific transcription factor) is also induced, but only in immunocompetent tuberculosis patients. A plausible hypothesis for these observations is as follows: In the absence of inflammation, alveolar macrophages are primed by low doses of IFN-Beta. The cellular immune response in pulmonary tuberculosis disrupts this innate immunity, switching C/EBP expression in both HIV-1-infected and immunocompetent patients. The failure to produce IFN-gamma in AIDS patients allows high-level viral replication. This proposal will investigate the regulation of IFN-mediated immunity in uninflamed lung and in tuberculosis. It will also model stimulation of viral replication in tuberculosis and assess how HIV-1 infection alters IFN response. It will investigate the mechanism and effects of inhibitory C/EBP-Beta induction.
我们已经证明 HIV-1 复制在未发炎的肺部受到抑制 并在结核病期间增加。 在体外,我们最近表明 感染结核分枝杆菌后,单核细胞会增加 HIV-1 的复制。但, 令人惊讶的是,我们现在发现结核分枝杆菌感染会抑制 HIV-1 的复制 巨噬细胞。 HIV-1 复制的抑制与 抑制 HIV-1 LTR 并诱导 ISGF-3(一种干扰素) α/β (IFN) 特异性转录因子复合物。 单核细胞做 IFN 治疗或结核分枝杆菌感染后不诱导 ISGF-3。 完好无损的 HIV-1 LTR 负调控元件 (NRE) 中的 C/EBP 位点是 启动子抑制所需的。 巨噬细胞而非单核细胞诱导 与 HIV-1 LTR 一致的抑制性 16-kDa C/EBP-Beta 亚型 抑制。 低剂量 IFN-β 抑制 HIV-1 LTR 并诱导 16-kDa 抑制性 C/EBP-Beta。 在 LTR 抑制期间,C/EBP-Beta 是 存在于 95% 以上的 NRE/蛋白质复合物中。 鼠骨—— 缺乏干扰素受体的骨髓巨噬细胞不产生干扰素 炎症刺激后的 C/EBP-Beta 阻遏物。 综合起来, 这些数据表明,在体外,促炎刺激 巨噬细胞产生抗病毒 IFN 反应,诱导 C/EBP-Beta 转录抑制因子并抑制 LTR 介导的转录。 在体内,来自未发炎肺部的肺泡巨噬细胞就像巨噬细胞一样 体外用 IFN-β 处理;两者都强烈表达抑制性 16-kDa C/EBP-Beta 并抑制 HIV-1 复制。肺结核 消除 C/EBP-Beta 表达并诱导新的 C/EBP DNA 结合 HIV-1 感染者和 HIV-1 感染者相关肺段中的蛋白质 免疫功能健全的患者。 Stat-1 同二聚体(IFN-gamma 特异性 转录因子)也被诱导,但仅在免疫功能正常的情况下 结核病患者。这些观察结果的一个合理的假设是 如下:在没有炎症的情况下,肺泡巨噬细胞 由低剂量的 IFN-β 引发。 细胞免疫反应在 肺结核破坏了这种先天免疫,改变了 C/EBP HIV-1 感染者和免疫功能正常的患者中均有表达。这 艾滋病患者体内不能产生 IFN-γ,导致病毒水平升高 复制。 该提案将研究干扰素介导的免疫调节 在未发炎的肺部和结核病中。 它还将模拟刺激 结核病中的病毒复制并评估 HIV-1 感染如何 改变 IFN 反应。 它将研究其机制和影响 抑制性 C/EBP-β 诱导。

项目成果

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