HIV/TB INTERACTION IN THE LUNG
HIV/结核病在肺部的相互作用
基本信息
- 批准号:6184211
- 负责人:
- 金额:$ 33.79万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1999
- 资助国家:美国
- 起止时间:1999-04-01 至 2004-03-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:DNA binding protein HIV infections Mycobacterium tuberculosis cellular immunity clinical research comorbidity gene expression gene targeting genetically modified animals human immunodeficiency virus human subject interferon beta interferon gamma interferons laboratory mouse lung lung disorder macrophage monocyte nucleic acid repetitive sequence transcription factor tuberculosis virus replication
项目摘要
We have shown that HIV-1 replication is suppressed in uninflamed lung
and increased during tuberculosis. In vitro, we recently showed that
monocytes increase HIV-1 replication after infection with M. tb. but,
surprisingly, we now show M. tb infection inhibits HIV-1 replication in
macrophages. Suppression of HIV-1 replication is associated with
repression of the HIV-1 LTR and induction of ISGF-3, an interferon-
alpha/beta (IFN)-specific transcription-factor complex. Monocytes do
not induce ISGF-3 after IFN treatment or infection with M. tb. Intact
C/EBP sites in the HIV-1 LTR negative regulatory element (NRE) are
required for promoter repression. Macrophages but not monocytes induce
an inhibitory 16-kDa C/EBP-Beta isoform coincident with the HIV-1 LTR
repression. Low-dose IFN-Beta represses the HIV-1 LTR and induces the
16-kDa inhibitory C/EBP-Beta. During LTR repression, C/EBP-Beta is
present in over 95 percent of the NRE/protein complexes. Mouse bone-
marrow macrophages deficient in an IFN receptor do not produce the
C/EBP-Beta repressor after an inflammatory stimulus. Taken together,
these data suggest that, in vitro, proinflammatory stimulation of
macrophages produces an antiviral IFN response that induces a C/EBP-Beta
transcriptional repressor and inhibits LTR-mediated transcription.
In vivo, alveolar macrophages from uninflamed lung are like macrophages
treated with IFN-Beta in vitro; both strongly express inhibitory 16-kDa
C/EBP-Beta and inhibit HIV-1 replication. Pulmonary tuberculosis
abolishes C/EBP-Beta expression and induces a novel C/EBP DNA binding
protein in involved lung segments of both HIV-1- infected and
immunocompetent patients. Stat-1 homodimer (an IFN-gamma-specific
transcription factor) is also induced, but only in immunocompetent
tuberculosis patients. A plausible hypothesis for these observations is
as follows: In the absence of inflammation, alveolar macrophages are
primed by low doses of IFN-Beta. The cellular immune response in
pulmonary tuberculosis disrupts this innate immunity, switching C/EBP
expression in both HIV-1-infected and immunocompetent patients. The
failure to produce IFN-gamma in AIDS patients allows high-level viral
replication.
This proposal will investigate the regulation of IFN-mediated immunity
in uninflamed lung and in tuberculosis. It will also model stimulation
of viral replication in tuberculosis and assess how HIV-1 infection
alters IFN response. It will investigate the mechanism and effects of
inhibitory C/EBP-Beta induction.
我们已经证明 HIV-1 复制在未发炎的肺部受到抑制
并在结核病期间增加。 在体外,我们最近表明
感染结核分枝杆菌后,单核细胞会增加 HIV-1 的复制。但,
令人惊讶的是,我们现在发现结核分枝杆菌感染会抑制 HIV-1 的复制
巨噬细胞。 HIV-1 复制的抑制与
抑制 HIV-1 LTR 并诱导 ISGF-3(一种干扰素)
α/β (IFN) 特异性转录因子复合物。 单核细胞做
IFN 治疗或结核分枝杆菌感染后不诱导 ISGF-3。 完好无损的
HIV-1 LTR 负调控元件 (NRE) 中的 C/EBP 位点是
启动子抑制所需的。 巨噬细胞而非单核细胞诱导
与 HIV-1 LTR 一致的抑制性 16-kDa C/EBP-Beta 亚型
抑制。 低剂量 IFN-β 抑制 HIV-1 LTR 并诱导
16-kDa 抑制性 C/EBP-Beta。 在 LTR 抑制期间,C/EBP-Beta 是
存在于 95% 以上的 NRE/蛋白质复合物中。 鼠骨——
缺乏干扰素受体的骨髓巨噬细胞不产生干扰素
炎症刺激后的 C/EBP-Beta 阻遏物。 综合起来,
这些数据表明,在体外,促炎刺激
巨噬细胞产生抗病毒 IFN 反应,诱导 C/EBP-Beta
转录抑制因子并抑制 LTR 介导的转录。
在体内,来自未发炎肺部的肺泡巨噬细胞就像巨噬细胞一样
体外用 IFN-β 处理;两者都强烈表达抑制性 16-kDa
C/EBP-Beta 并抑制 HIV-1 复制。肺结核
消除 C/EBP-Beta 表达并诱导新的 C/EBP DNA 结合
HIV-1 感染者和 HIV-1 感染者相关肺段中的蛋白质
免疫功能健全的患者。 Stat-1 同二聚体(IFN-gamma 特异性
转录因子)也被诱导,但仅在免疫功能正常的情况下
结核病患者。这些观察结果的一个合理的假设是
如下:在没有炎症的情况下,肺泡巨噬细胞
由低剂量的 IFN-β 引发。 细胞免疫反应在
肺结核破坏了这种先天免疫,改变了 C/EBP
HIV-1 感染者和免疫功能正常的患者中均有表达。这
艾滋病患者体内不能产生 IFN-γ,导致病毒水平升高
复制。
该提案将研究干扰素介导的免疫调节
在未发炎的肺部和结核病中。 它还将模拟刺激
结核病中的病毒复制并评估 HIV-1 感染如何
改变 IFN 反应。 它将研究其机制和影响
抑制性 C/EBP-β 诱导。
项目成果
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