STRUCTURAL STUDIES OF PROTEINS THAT INHIBIT APOPTOSIS
抑制细胞凋亡的蛋白质的结构研究
基本信息
- 批准号:6053594
- 负责人:
- 金额:$ 3.96万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2000
- 资助国家:美国
- 起止时间:2000-01-01 至 2002-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Apoptosis is a normal physiological cell suicide program highly conserved among vertebrates and invertebrates. This cell death program plays a critical role during normal development and tissue homeostasis, eliminating unwanted cells from the organism, including damaged and virus-infected cells. Disruptions of the apoptotic response are associated with cancer, where there is too little cell death, and with degenerative diseases, where is too much cell death. A family of cysteine proteases called caspases, related to the mammalian interleukin-1b converting enzyme (ICE/caspase-1) and to CED-3, the product of a suicidal gene from the nematode C. elegans, play a central role in the initiation and downstream execution of the apoptotic program. The gene p35 from the Autographa californica nucleopolyhedrovirus, a baculovirus, inhibits a broad spectrum of caspases, suppressing apoptosis. Structural studies are required to resolve the relationship between the inhibitory mechanism of P35 that involves binding to the caspase and P35-cleavage. Recently we have determined the crystal structure of P35 the first specific aim in the parent grant. Most recently we discovered the first homologue of p35 in the animal kingdom, slp49, a gene from the Spodoptera littoralis nucleopolyhedrovirus (SINPV). The slp49 sequence predicted a 49kDa polypeptide (446 amino acids) with 48.8 percent identity to P35 (of 299 amino acids). The availability of the first homologue of P35 for mutagenesis and functional analysis, together with the capability of determination of the structures of P35 and SLP49 provides the framework for this study that aims to define important motifs conserved in P35-like apoptotic suppressors (or modulators). This will pave the way to find out if a p35-like gene family exists in invertebrates and vertebrates through the isolation of p35-like genes from other baculoviruses and organisms, and establish the backbone to synthesize novel small peptide or peptide-like molecules with apoptotic suppressing/modulating activity.
细胞凋亡是一种在脊椎动物和无脊椎动物中高度保守的正常生理性细胞自杀程序。 这种细胞死亡程序在正常发育和组织稳态中起着关键作用,从生物体中清除不需要的细胞,包括受损和病毒感染的细胞。 细胞凋亡反应的破坏与癌症相关,其中细胞死亡太少,并且与退行性疾病相关,其中细胞死亡太多。一个称为半胱氨酸蛋白酶的半胱氨酸蛋白酶家族,与哺乳动物白细胞介素-1b转化酶(ICE/半胱氨酸蛋白酶-1)和CED-3(来自线虫C的自杀基因的产物)相关。在细胞凋亡程序的启动和下游执行中起核心作用。来自苜蓿银纹夜蛾核型多角体病毒(一种杆状病毒)的基因p35抑制广谱半胱天冬酶,从而抑制细胞凋亡。 需要结构研究来解决P35的抑制机制之间的关系,包括结合到胱天蛋白酶和P35裂解。最近,我们已经确定了P35的晶体结构,这是母基金中的第一个具体目标。 最近,我们发现了第一个同源的p35在动物王国,slp 49,一个基因从斜纹夜蛾核型多角体病毒(SINPV)。 slp 49序列预测49 kDa多肽(446个氨基酸)与P35(299个氨基酸)具有48.8%的同一性。P35的第一个同源物的诱变和功能分析的可用性,以及确定P35和SLP 49的结构的能力,为这项研究提供了框架,旨在定义重要的基序保守的P35样凋亡抑制剂(或调制器)。这将为通过从其他杆状病毒和生物中分离p35样基因来发现无脊椎动物和脊椎动物中是否存在p35样基因家族铺平道路,并建立骨架来合成具有凋亡抑制/调节活性的新型小肽或肽样分子。
项目成果
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