Regulation of synapse development by small GTPase cascades in Caenorhabditis elegans

秀丽隐杆线虫中小 GTP 酶级联对突触发育的调节

基本信息

  • 批准号:
    10735077
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 40.65万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-08-01 至 2028-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary Synaptic development is a highly conserved process that underlies the functional connectivity of the nervous system. Deficits in synaptic development are associated with multiple neurological disorders, like autism spectrum disorders, intellectual disabilities, epilepsy, and schizophrenia. Therefore, restoration of healthy synapse development in cases of neurodevelopmental disorders represents one goal for developing better treatments. However, the lack of molecular targets to achieve this goal presents a significant barrier to the development of new therapies. Identifying the signaling pathways that promote or restore synapse development will reveal new mechanisms for modulating neuronal circuit development and function. The overall goal for the proposed research is to uncover how a series of small GTPases coordinate synapse development at the Caenorhabditis elegans neuromuscular junction. The central hypothesis is that PXF-1, a Rap guanine nucleotide exchange factor, promotes synapse development through the sequential activation of Rap, Ras, and Rac GTPases to sustain perisynaptic actin filaments during neuromuscular development. To identify the molecular mechanisms that govern the putative GTPase signaling cascade, we will use genetics and cell biology to identify the guanine nucleotide exchange factors and GTPase activating proteins that modulate each GTPase in the pathway. We will use fluorescent biosensors and genetic engineering to elucidate the molecular mechanisms through which Rap, Ras, and Rac signaling pathways interact with one another. The proposed research is innovative because it uses the powerful model system of Caenorhabditis elegans to study how GTPase networks function as molecular switches to control synapse development and motor circuit function. The development and use of new molecular tools to observe and modulate signal transduction in vivo will provide additional innovations for cellular and molecular neuroscience. The studies proposed in this application are significant because they will reveal how small G protein signaling networks promote synapse development and how modulation of these GTPase signaling modules can mitigate neuronal circuit dysfunctions.
项目摘要 突触发育是一个高度保守的过程,是神经元功能连接的基础。 系统突触发育缺陷与多种神经系统疾病有关,如自闭症 谱系障碍、智力残疾、癫痫和精神分裂症。因此,恢复健康 在神经发育障碍的情况下,突触发育代表了发展更好的目标之一, 治疗。然而,缺乏实现这一目标的分子靶点对该方法的应用构成了重大障碍。 开发新的疗法。识别促进或恢复突触发育的信号通路 将揭示调节神经元回路发育和功能的新机制。2010年的总体目标是 一项拟议的研究是揭示一系列小GTP酶如何协调突触发育, 秀丽隐杆线虫神经肌肉接头。中心假设是PXF-1,一种Rap鸟嘌呤核苷酸, 交换因子,通过Rap、Ras和Rac的顺序激活促进突触发育 在神经肌肉发育过程中维持突触周围肌动蛋白丝的GTP酶。来鉴定 我们将利用遗传学和细胞生物学来确定控制假定的GT3信号级联的机制, 鸟嘌呤核苷酸交换因子和GT3激活蛋白,其调节细胞中的每个GT3。 通路我们将使用萤光生物感测器及基因工程来阐明其分子机制 Rap、Ras和Rac信号通路通过其相互作用。拟议的研究是 创新,因为它使用了秀丽隐杆线虫的强大模型系统来研究GTbirds网络如何 作为控制突触发育和运动回路功能的分子开关。发展和 使用新的分子工具来观察和调节体内信号转导将提供额外的创新 用于细胞和分子神经科学。本申请中提出的研究是重要的,因为它们 将揭示小G蛋白信号网络如何促进突触发育,以及这些信号网络的调节 GT3信号传导模块可以减轻神经元回路功能障碍。

项目成果

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