MIMICS OF HELIX TURN HELIX PEPTIDES
螺旋转角螺旋肽的模拟物
基本信息
- 批准号:6180628
- 负责人:
- 金额:$ 4.37万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1997
- 资助国家:美国
- 起止时间:1997-05-01 至 2000-08-09
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
DESCRIPTION: The goal of this project is to mimic the helix-turn-helix
(HTH) motif of the POU Oct-1 homeodomain and the 434 Cro repressor by
constraining the native conformation of this small portion of the protein.
The helix-turn-helix motif is found in several DNA-binding proteins that
have known 3-dimensional structures. Such chimeric molecules can serve a
two-fold health-related purpose. First, the design and biochemical
evaluation of the chimeric molecules will explore fundamental aspects of
protein folding and protein-DNA interactions. Second, each of the mimics
described could serve as biochemical probes of developmental processes. POU
homeodomains are transcription factors for human growth hormone, histones,
snRNAs, immunoglobulin, herpes simplex virus and other medically important
genes. The PI proposes to constrain the conformation of peptides
corresponding to the HTH motif via covalent bonds between buried hydrophobic
side-chains. Two approaches to this unusual type of side-chain linkage will
be taken: 1) aryl linkage and 2) alkyl linkage. The templates are designed
to stabilize the conformation of the flexible turn. The designs feature
stable organic side-chains which will favor protein folding by burial of the
additional hydrophobic moiety. Each template will be synthesized
stereospecifically from amino acid starting materials and incorporated by
solid-phase synthesis into a peptide corresponding to the sequence of the
structurally well-characterized Cro repressor and POU Oct-1 homeodomain.
Peptide engineering of the alpha-helices will introduce salt bridges and
residues with high helix propensities to improve the helicity of attached
peptides. A helix-to-helix crosslink will be introduced to improve the
tertiary structure stability. The HTH mimics will be characterized
chemically (HPLC, MS, NMR), structurally (CD, NMR and/or x-ray
crystallography) and functionally (DNA-binding affinity) to ascertain the
success of the mimics.
描述:该项目的目标是模仿螺旋-转角-螺旋
(HTH)POU Oct-1同源结构域和434 Cro阻遏物的基序,
限制了这一小部分蛋白质的天然构象。
螺旋-转角-螺旋基序存在于几种DNA结合蛋白中,
具有已知的三维结构。 这样的嵌合分子可以作为一种
双重健康目的。 一、设计与生化
嵌合分子的评估将探索
蛋白质折叠和蛋白质-DNA相互作用。 第二,每一个模仿者
可以作为发育过程的生物化学探针。 POU
同源结构域是人生长激素,组蛋白,
snRNA、免疫球蛋白、单纯疱疹病毒和其他医学上重要的
基因. PI建议限制肽的构象
对应于HTH基序通过共价键之间埋疏水
侧链 有两种方法来处理这种不寻常的侧链连接,
可以采用:1)芳基连接和2)烷基连接。 模板设计
以稳定柔性圈的构造。 设计特点
稳定的有机侧链,这将有利于蛋白质折叠的埋葬
另外的疏水部分。 每个模板将被合成
立体特异性地由氨基酸起始材料制备,并通过
固相合成为对应于所述多肽的序列的肽。
结构上充分表征Cro阻遏物和POU Oct-1同源结构域。
α-螺旋的肽工程将引入盐桥,
具有高螺旋倾向的残基,以改善连接的
缩氨酸 将引入螺旋-螺旋交联以改善
三级结构稳定性 HTH模拟物将被表征为
化学上(HPLC,MS,NMR),结构上(CD,NMR和/或X射线
晶体学)和功能(DNA结合亲和力),以确定
模仿者的成功
项目成果
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专著数量(0)
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