Mechanisms of Immune Modulation and Peridontal Disease

免疫调节与牙周疾病的机制

基本信息

  • 批准号:
    6361859
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.06万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2001-09-01 至 2006-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Periodontal disease is the result of the host response to periodontal pathogens such as Porphyromonas gingivalis. P. gingivalis is a black-pigmented, Gram-negative pathogen, which expresses various virulence factors implicated in disease. The overall goal of this project is to define the cellular mechanism(s) involved in the induction of host responses protective against P. gingivalis infection. The studies proposed will concentrate on delineating the mechanisms by which adjuvants modulate host responses to P. gingivalis antigens. Emphasis will be placed on the role of B7 co-stimulatory molecules in host responses and in infection by P. gingivalis, and on the involvement of cytokines, specific target cells, and other cell surface receptors. Specifically, there are plans to: 1) Determine the immunogenicity of the recombinant catalytic domain of the lysine-specific protease Kgp (rKgp-CAT) and the HagA repeat domain (rHArep) of P. gingivalis, and the effect of the B subunit of cholera toxin (CTB) and monophosphoryl lipid A (MPL) in modulating responses to these antigens following intranasal immunization, The level, isotype and IgG subclass of antibodies induced to HArep or Kgp-CAT in serum and external secretion$ will be measured by ELISA. The effects of CTB and MPL in enhancing/shifting responses will be further characterized by measuring antigen-specific proliferation and cytokine production. The effect of the responses, especially the nature of the antibodies, on protection will also be determined. 2) Determine the mechanisms by which the adjuvants CTB and MPL modulate the induction of the immune response. These studies will determine the involvement of the co-stimulatory B7 molecules in the immunoenhancing ability of the adjuvants and in P. gingivalis infection, the target cells affected by the adjuvants and the association between MPL, the Toll-like receptors and B7 co-stimulatory molecules. Groups of mice deficient in B7-l (B7-1-/-), B7-2 (B7-2j or both (B7-1/B7-2-/-) molecules and normal controls will be immunized with HArep or Kgp-CAT with and without CTB or MIPL. The levels of antibody and antibody-secreting cells will be assessed by ELISA and ELISPOT method. The effect of adjuvants on the expression of B7 molecules and of CD4OL will be analyzed by FACS. Differential regulation of cytokines induced and proliferative responses will also be assessed. The involvement of B7 co-stimulation in P. gingivalis infection will be assessed in B7 deficient mice. These studies will provide information on the mechanisms by which mucosal adjuvants modulate host immune responses, the target cells through which their adjuvanticity is exerted and the involvement of co-stimulatory signals provided by B7 molecules and of Toll-like receptors. An understanding of these processes is crucial for the development of means to interrupt/prevent periodontal disease pathogenesis by Porphyromonas gingivalis. Knowledge on the host effects induced by a potential periodontal vaccine will lead to the development of the therapeutic manipulation of effector function leading to the amelioration or prevention of periodontal disease and associated systemic diseases.
牙周病是宿主对 牙周病原体,如牙龈卟啉单胞菌。牙龈假单胞菌是一种 黑色素革兰氏阴性病原体,表现出各种毒力 与疾病有关的因素。该项目的总体目标是定义 诱导寄主反应的细胞机制(S) 预防牙龈假单胞菌感染。建议的研究将 专注于描述佐剂调节宿主的机制 对牙龈假单胞菌抗原的反应。重点将放在B7的作用 在宿主反应和牙龈假单胞菌感染中的共刺激分子, 以及细胞因子、特定靶细胞和其他细胞的参与 表面受体。具体来说,有以下计划:1)确定 赖氨酸特异性重组催化域的免疫原性研究 牙龈假单胞菌的Kgp(rKgp-CAT)和HagA重复结构域(RHArep), 霍乱毒素B亚单位(CTB)和单磷脂的作用 A(MPL)在调节鼻腔内对这些抗原的反应中的作用 免疫,诱导的抗体水平、亚型和免疫球蛋白亚类 用双抗体夹心法测定血清和外分泌物中的HArep或KGP-CAT。 CTB和MPL在增强/转移反应方面的作用将进一步增强 以测量抗原特异的增殖和细胞因子为特征的 制作。反应的效果,特别是反应的性质 抗体,在保护上也将被确定。2)确定机制 佐剂CTB和MPL通过其调节免疫诱导 回应。这些研究将确定共刺激蛋白B7的参与 佐剂和牙龈假单胞菌免疫增强能力中的分子 感染、受佐剂影响的靶细胞及其关联 在MPL、Toll样受体和B7共刺激分子之间。几组人 B7-L(B7-1-/-)、B7-2(B7-2J)或两者(B7-1/B7-2-/-)分子缺陷小鼠 正常对照组分别接种HArep或KGP-CAT。 CTB或MIPL。抗体和抗体分泌细胞的水平将是 采用ELISA法和ELISPOT法进行检测。佐剂对基因表达的影响 B7分子和CD4OL的含量将由FACS进行分析。差异化监管 对细胞因子诱导和增殖反应的影响也将进行评估。这个 将在#年评估B7共刺激在牙龈假单胞菌感染中的作用 B7基因缺陷小鼠。这些研究将通过以下方式提供有关机制的信息 哪些黏膜佐剂调节宿主免疫反应,靶细胞 通过它们的辅助性被发挥出来,并参与 B7分子和Toll样受体提供的共刺激信号。一个 对这些过程的理解对于开发方法至关重要 牙龈卟啉单胞菌干扰/预防牙周病的发病机制。 对潜在牙周疫苗引起的宿主效应的了解将 导致效应器功能的治疗手法的发展 导致改善或预防牙周病和相关的 系统性疾病。

项目成果

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