FUNGAL POLYKETIDE SYNTHASES

真菌聚酮化合物合成酶

基本信息

  • 批准号:
    6362351
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 14.75万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1998
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1998-03-01 至 2003-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

As our long-term goal, we will attempt to provide the understanding needed to design new polyketide synthases (PKSs) with novel properties, by characterizing the physical and functional nature of the fungal PKSs involved in the biosynthesis of the biologically active compounds mevinolin (lovastatin) and brefeldin A. We will strive to establish how these two multifunctional proteins, which are likely to contain sets of largely identical or very similar active sites and utilize the same two substrates, acetyl-and malonyl-Coenzyme A, are nonetheless able to catalyze the assembly of two distinct products with different carbon chain lengths, functionalization and cyclization patterns. Although we and others are studying different PKSs from bacteria as well as fungi for similar reasons, none of the mechanistic hypotheses emerging from these other studies are suited to the unique demands placed on the PKSs that are the focus of this proposal. The parallels between mevinolin and brefeldin A biosynthesis are expected to facilitate the understanding of the two PKSs by the construction of hybrid genes to make novel protein catalysts. In due course, we hope that the resulting knowledge will be instrumental in the design of novel protein catalysts that can make biotechnologically valuable compounds, including herbicides, insecticides, antiparasiticides, pharmaceuticals and biodegradable polymers, for many industrial uses. The research will be pursued in the following two laboratories. University of Wisconsin-Madison personnel will: 1) purify and physically characterize the mevinolin PKS, obtained by overexpression of the gene for this enzyme in a microbial host, and determine the structure of the product produced from acetyl-and malonyl-CoA in vivo and in vitro, through a collaboration with John Vederas at the University of Alberta; 2) extend the sequence analysis of the mevinolin gene cluster to include all of the genes for mevinolin biosynthesis; 3) clone and sequence the brefeldin A PKS gene(s) from P. brefeldianum DNA; and 4) initiate studies of the properties of mutuant and hybrid forms of the mevinolin PKS. University of Alberta, Canada, personnel will: 1) study the incorporation of various compounds into mevinolin or its precursor in vivo using a recombinant strain provided by UW-Madison; 2) if possible, extend this work in vitro using a cell-free system made from such a strain or the purified mevinolin PKS provided by UW-Madison; and 3) isolate and characterize any new intermediates of mevinolin biosynthesis uncovered.
作为我们的长期目标,我们将尽力提供理解 需要设计具有新特性的新型聚酮合酶(PKS), 通过表征真菌 PKS 的物理和功能性质 参与生物活性化合物的生物合成 mevinolin(洛伐他汀)和 brefeldin A。我们将努力确定如何 这两种多功能蛋白质,可能包含一组 基本上相同或非常相似的活性位点并利用相同的两个 尽管如此,底物乙酰辅酶 A 和丙二酰辅酶 A 仍然能够 催化两种具有不同碳的不同产物的组装 链长度、官能化和环化模式。 虽然我们 和其他人正在研究来自细菌和真菌的不同 PKS 出于类似的原因,没有一个机制假说是从 这些其他研究适合 PKS 的独特需求 这是本提案的重点。 mevinolin 之间的相似之处 和布雷菲德菌素 A 的生物合成预计将促进 通过构建混合基因来理解这两个 PKS 制造新型蛋白质催化剂。 在适当的时候,我们希望由此产生的 知识将有助于新型蛋白质催化剂的设计 可以制造具有生物技术价值的化合物,包括 除草剂、杀虫剂、抗寄生虫剂、药物和 可生物降解的聚合物,用于许多工业用途。 该研究将在以下两个实验室进行。 威斯康星大学麦迪逊分校人员将: 1) 净化并身体健康 表征 mevinolin PKS,通过基因过度表达获得 对于微生物宿主中的这种酶,并确定其结构 在体内和体外由乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A产生的产品, 通过与阿尔伯塔大学的 John Vederas 合作; 2) 扩展mevinolin基因簇的序列分析以包括 mevinolin 生物合成的所有基因; 3) 克隆并测序 brefeldin A PKS 基因,来自 P. brefeldianum DNA; 4) 发起 mevinolin 突变体和杂种形式的特性研究 PKS。 加拿大阿尔伯塔大学人员将:1)学习 将各种化合物掺入 mevinolin 或其前体中 使用威斯康辛大学麦迪逊分校提供的重组菌株进行体内; 2)如果可能的话, 使用由这种物质制成的无细胞系统在体外扩展这项工作 菌株或UW-Madison提供的纯化mevinolin PKS;和 3) 分离并表征 mevinolin 生物合成的任何新中间体 裸露。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

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    $ 14.75万
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